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嘉峪檢測網 2024-09-29 09:04
引言：臨床試驗是評估醫(yī)療器械安全性和有效性的重要手段。對于無源植入醫(yī)療器械來說，考慮到它們直接與人體組織接觸并且可能會長期存在于體內，因此其臨床試驗的設計需要特別謹慎。對于器械研發(fā)來說，臨床試驗是耗時最長，成本也是最高的試驗，因此如何設計成為了器械研發(fā)至關重要的因素。本文結合CMDE9月27日發(fā)布的《無源植入醫(yī)療器械臨床試驗設計類型推薦意見》和之前作者發(fā)布的學習總結談一談臨床試驗設計，為諸君提供點滴參考。
第一部分：無源植入醫(yī)療器械臨床試驗設計推薦類型
CMDE于2024年9月27日發(fā)布的《無源植入醫(yī)療器械臨床試驗設計推薦類型》，為了提升閱讀體驗，我已對文檔進行了優(yōu)化處理：隱去了結構組成、適用范圍、子目錄、一級產品類別、二級產品類別和管理類別等信息。此外，我還特別將臨床試驗推薦類型分為“隨機對照設計”和“可考慮單組設計”兩類，以便于大家更加清晰地了解不同類型的臨床試驗設計。由下圖不難看出大多是采用隨機對照設計,少部分是可考慮單組設計。
1-什么情況下考慮單組設計？
單組目標值設計適用于有限范圍內的醫(yī)療器械產品，在以下兩種情況下，可以考慮采用單組目標值設計：
(1)當試驗器械技術比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時。例如CT影像肺炎分診軟件、術中膜式氧合器、治療房顫的射頻消融導管。
盡管屬于高風險產品，但該療法已得到廣泛認可。此時，我們需要通過臨床實驗來確認不同企業(yè)生產的產品在臨床使用和安全性能方面的差異。
（2）當設置對照在客觀上不可行時（較為少見）。例如試驗器械與現(xiàn)有治療方法的風險受益過于懸殊，設置對照在倫理上不可行：又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有有可行性等。
單組目標值實驗無法證明等效、非劣效或優(yōu)效，僅能證明產品達標。目標值是專業(yè)領域內公認的最低標準，包括客觀性標準和性能目標。客觀性標準得到廣泛認可，而性能目標相對公認性不足。
2-如何設計進行單組設計呢？
在臨床實驗設計中，單組實驗設計是一種將實驗結果與已有臨床數(shù)據進行比較的設計類型。它沒有對照組，但可以通過比較實驗結果與專業(yè)領域內公認的最低標準（目標值）來評價產品的安全性和有效性。然而，單組設計存在一定的固有缺陷，如非同期對照導致的偏移，以及選擇、測量、評價等方面的偏移。因此，它在臨床實驗設計中需要謹慎選擇。
單組設計有兩種情況：一是與歷史研究比較（目前是比較少見的，可以用罕見這樣的詞來形容），二是與目標值比較。與歷史研究比較的單組設計在實際操作中較為罕見，因為它需要獲得受試者的基線數(shù)據，并論證兩組受試者的可比性。然而，這種設計方式的證據強度較弱，無法提供等效、非劣效或優(yōu)效的結論。
與目標值比較的單組設計則較為常見。這種設計要求事先指定主要評價指標和臨床意義的目標值。目標值是一個范圍，包括靶值和單側置信區(qū)間界限。實驗結果需與這個目標范圍進行比較，以評價產品的安全性和有效性。需要注意的是，單組設計不能證明等效、非劣效或優(yōu)效，只能證明產品是否達到專業(yè)領域內的最低標準。
在實際操作中，單組設計適用于高風險和新產品領域。當產品相對成熟，對所適用的疾病有較深刻的了解，但不同企業(yè)間存在差異時，可以考慮采用單組設計。此外，當客觀上無法設置對照組時，也可以考慮單組設計。然而，這種設計方式的證據水平較低，實驗結果的解釋需結合產品上市前安全有效性評價所需的證據情況進行綜合判斷。
總之，單組設計在臨床實驗設計中具有一定的應用價值，但需根據產品特點和實驗目的進行謹慎選擇。在實施單組設計時，要注意目標值的設定、受試者人群的定義、主要評價指標的選擇等方面，以確保實驗結果的可靠性和有效性。
3-什么情況下考慮隨機對照設計？
我們接下來講述最高級別的科學證據：遵循隨機盲法和對照的平行對照設計。通過隨機分配，我們可以平衡臨床實驗中的影響因素，使實驗組和對照組之間的差異僅在于申報的醫(yī)療器械。這樣，我們可以建立申報器械與實驗結果之間的因果關系，得出結論。隨機分配是臨床實驗設計的基本原則，而盲法也是需要遵循的原則。它確保研究者、評價者和受試者都不知曉分組信息，從而避免選擇偏移和評價偏移。
隨機分配的實質，目的是確保實驗組和對照組中的受試者具有均等的機會。實驗組與對照組之間僅存在實驗器械的差異。隨機分配可以是 1:1、2:1 或 3:1 等比例。需要注意的是，在 2:1 或 3:1 的臨床實驗中，對照組的樣本量不能過小。否則，實驗結果可能受到偶然性偏高或偏低的影響，從而降低實驗結果的穩(wěn)定性、代表性和可外推性。在技術審評過程中曾遇到過一些案例，由于對照組結果與預期相差較大，導致實驗結果出現(xiàn)非預期結果。例如，對照組結果偏好過多，使得實驗組的非劣效不成立；或對照組結果差很多，導致實驗有效性出現(xiàn)異常。
在臨床實驗設計中，我們要關注一些基本原理，如統(tǒng)計學意義和樣本量估算。統(tǒng)計學作為工具存在，因為我們通過樣本推斷總體。即使臨床試驗規(guī)模很大，它也無法代表整個預期使用產品的群體。因此，我們需要通過抽樣方式并通過統(tǒng)計推斷來評估在總體預期使用人群中的效果、效益或評價效益。了解這些基本原理，可以幫助我們更好地解決在具體產品實驗設計過程中遇到的問題。
第二部分：臨床試驗設計的常見問題
1-臨床試驗設計的類型有哪些？
基本類型包括有對照設計和單組設計，對照設計包括平行對照、配對對照和交叉設計。它們需遵循隨機對照和盲法原則，能提供高級別的臨床證據，支持產品的風險受益分析。單組設計存在諸多缺陷，雖能減少對照組樣本量，但在高風險產品和新產品領域，可能無法提供足夠的臨床證據。
在選擇設計類型前，我們先回顧臨床評價改革及成果。從 2017 年開始，臨床評價改革不斷推進，至 2021 年監(jiān)督管理條例更新和配套指導原則的發(fā)布，臨床評價要求更加明確。據統(tǒng)計，自 2019 年起，醫(yī)療器械領域臨床實驗占比穩(wěn)定在 8%-9%（顯著低于2016年改革前的20%）。目前8% 的產品需要開展臨床實驗以確認安全有效性，這些產品多為高風險和新產品。在這種情況下，我們對單組設計的考慮與以往不同。過去 12% 的產品可通過同品種路徑確認安全有效性，臨床實驗更多是上市前證據的補充。但現(xiàn)在，8% 的產品真正需要通過臨床實驗確認安全有效性。若再采用單組設計，可能面臨數(shù)據不足以支持產品上市前安全有效性和作為主體臨床證據的問題。
因此，在選擇單組實驗設計時，應謹慎考慮其固有缺陷，它僅能提供有限的臨床證據。在當前高風險產品、新產品及我國醫(yī)療器械蓬勃發(fā)展的大背景下，請大家審慎選擇單組實驗設計。
2-與目標值比較的單組設計能否確證申報產品等效、非劣效或者優(yōu)效于已上市產品或者已有治療方式？
由于沒有設置對照組，單組日標值設計的臨床試驗無法確證試驗器核的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/ 安全性達到專業(yè)領域內公認的最低標準！
以藥物球囊為例，即使搜集了專業(yè)領域內公認的最低標準，并通過文獻匯總進行分析，得到的結論也無法證明其優(yōu)效于裸球。因此，單組實驗設計僅能評價產品的安全性和有效性。
單組目標值設計是另一種單組實驗設計類型。在實驗開始前，需事先指定具有臨床意義的主要評價指標和目標值。這個目標值是一個范圍，包括靶值和單側置信區(qū)間界限。通過比較實驗結果與這個目標范圍，可以評價產品的安全性和有效性。
值得注意的是，單組目標值設計要求在臨床實驗開展前事先指定目標值。在實際操作中，有時會遇到事先設定的目標值無法達到的情況。在這種情況下，可以考慮降低目標值，并以境外已上市產品的數(shù)據為參考。然而，這兩種情況都不符合單組目標值設計的原則。
3-平行對照設計的對照分類？如何選擇陽性對照？
我們常見的對照類型有陽性對照和安慰對照。
陽性對照分為兩類：
對于治療類產品：優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認的己上市同類產品；如因合理理由不能采用已上市同類產品，選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。
對于診斷類產品：陽性對照可以是已上市同類產品或診斷金標準。
在選擇對照時，需綜合考慮產品設計特征、臨床前研究、實驗目的、風險收益分析等因素。確保對照產品與試驗器械具有可比性，以獲得可靠的實驗結果。
4-何時選擇安慰對照？
在試驗器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照，需綜合考慮倫理學因素。
若已上市產品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據具體情形，考慮標準治療方法對照或 安慰對照，需充分論證對照的選取理由。
簡單而言，安慰對照適用于兩種情況：一是沒有相同或相似產品，甚至沒有相應標準治療方法時；二是已上市產品療效存在爭議時。在這種情況下，可以考慮使用安慰劑或標準治療方法作為對照。通常采用假處理、假手術對照等。
5.開展平行對照臨床試驗時，如合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，是否可選擇相似產品作為對照產品？
開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，可綜合考慮產品設計特征、臨床試驗前研究結果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時問等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產品作為對照產品。
6.臨床試驗設計時，如何確定入選標準和排除標準？臨床試驗完成后，如何確定適用人群（適用范圍、適應證、禁忌證）？
臨床實驗的目標是從樣本推斷總體，這通過抽樣統(tǒng)計原則實現(xiàn)。入選標準旨在確保受試人群的代表性，排除標準則用于保證實驗的因果推斷具有確定性。我們排除那些可能影響實驗結果并導致較大標準差的因素。
受試人群由入選標準確定，但我們也會通過排除標準排除一部分人。整體而言，我們通過受試人群進行統(tǒng)計推斷，以預測預期使用人群。因此，首先要明確實驗器械的預期目標人群，并確定研究總體。
在考慮入選標準時，我們要確保其具有代表性，如適應癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡等因素。此外，我們還要考慮臨床上的高風險和不同情況。
排除標準旨在排除可能影響實驗結果的混雜因素，以提高受試者的同質性。同質性越好，人群的標準差越小，基于一定樣本量進行統(tǒng)計推斷的準確性就越高。
7.臨床試驗設計時，如何確定評價指標（隨訪時間）？
首先，評價指標是評估臨床試驗結果的關鍵，它們通常包括有效性和安全性。這些指標隨著隨訪時間的增加而變化，例如 6 個月或 12 個月的成功率。評價指標實際上是反映器械對受試者產生的各種效應，包括有效性和安全性。
在方案中，我們需要對評價指標進行充分定義，以確保實驗完成后對結果的分析不會出現(xiàn)不確定性。主要評價指標應與實驗目的緊密相關，能確切反映器械療效和安全性的目標。此外，我們需要明確觀察目的、評價指標的定義、時間點、類型（定量或定性）以及測定方法。
在評價指標中，我們還需要關注復合指標和替代指標。復合指標是由多個指標組成的，例如腫瘤治療中的無進展生存期。替代指標是在某些情況下不能直接測量原始指標時使用的替代品。
對于主要評價指標和次要評價指標，我們需要在實驗過程中進行明確的區(qū)分。主要評價指標是與實驗目的有本質聯(lián)系的，能反映器械療效和安全性。次要評價指標則是輔助性的，用于支持主要評價指標的分析和判斷。
在臨床試驗中，我們常常會遇到多種評價指標的情況。例如，在藥物球囊治療下肢動脈硬化閉塞性疾病的過程中，成功率和通暢性是主要評價指標。此外，我們還需要關注紫杉醇藥物帶來的心血管風險。
在進行臨床試驗時，我們需要注意以下幾個方面：
1-充分了解和選擇合適的評價指標；
2-確保評價指標的可重復性和客觀性；
3-根據主要評價指標進行樣本量估算；（如，α取雙側0.05，然后β就是目前多半是20%）
4-在實驗過程中注意失訪率和中心效應；
針對不同類型的產品，制定相應的評價指標。這里介紹下，我們很多產品是國外引進或者國外存在同類產品，我們可以通過網站：ClinicalTrials.gov進行查詢方案，但需要注意方案是否為最新。此外，可以通過FDA網站查詢注冊信息，注意其Sumarry里提到的注冊時的臨床設計及結果（因相對簡單，在此就不贅述了，不清楚的可以私信作者）。此外，就是針對性具體產品的臨床文獻中獲得。但需要主要的是，我們要重點關注國內是否有相應的診療指南或專家共識，是否有提到對應的評價標準，這一點非常重要，因為這也是審評高度關注的一致性。
結束語：綜上總結了無源植入醫(yī)療器械的臨床試驗設計推薦類型舉例，和7個臨床試驗設計中重要的問題，問題涉及臨床試驗設計類型、陽性對照選擇依據、評價指標等。
來源：器械研發(fā)那些事
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