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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-09-29 19:23
持續(xù)工藝確認(rèn)是藥品生命周期中商業(yè)化生產(chǎn)階段一項(xiàng)很重要的工作，做好持續(xù)工藝確認(rèn)工作，能夠確保藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，保障人民用藥安全。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在進(jìn)行藥品持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在的主要問(wèn)題進(jìn)行研究和分析，并針對(duì)問(wèn)題提出解決的方法和建議，以期為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)進(jìn)行藥品持續(xù)工藝確認(rèn)工作提供有益參考。
持續(xù)工藝確認(rèn)是對(duì)藥品上市后的商業(yè)化生產(chǎn)直至藥品退市全過(guò)程開展的驗(yàn)證工作，是藥品生命周期工藝驗(yàn)證中最長(zhǎng)的階段。2015 年 12 月 1 日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布實(shí)施的《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄，在工藝驗(yàn)證章節(jié)引入了“持續(xù)工藝確認(rèn)”的概念，要求應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)”［1］。該附錄僅提出制藥企業(yè)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)的要求，但是未規(guī)定具體的實(shí)施方法及策略。通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國(guó)制藥企業(yè)在執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在諸多共性問(wèn)題。本文圍繞存在的問(wèn)題展開相關(guān)研究，結(jié)合國(guó)內(nèi)和國(guó)際上有關(guān)工藝驗(yàn)證指南、法規(guī)以及相關(guān)文獻(xiàn)，提出對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)改進(jìn)的思路。
1、我國(guó)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)的現(xiàn)狀
在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的確認(rèn)與驗(yàn)證附錄實(shí)施前，我國(guó)制藥企業(yè)普遍采用定期工藝再驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證的方式對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行確認(rèn)。而目前無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)際有關(guān)工藝驗(yàn)證的法規(guī)或指南，都明確提出了在藥品生命周期中進(jìn)行“持續(xù)工藝確認(rèn)”的要求，并在 2015 年 10 月 1 日，新修訂的歐盟 GMP 附錄 15《確認(rèn)與驗(yàn)證》中已經(jīng)明確說(shuō)明不再接受“回顧性驗(yàn)證”的方法，工藝驗(yàn)證應(yīng)采取持續(xù)工藝確認(rèn)的方法進(jìn)行［2］。在近幾年的 GMP 認(rèn)證檢查過(guò)程中，有些制藥企業(yè)由于未進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)或者持續(xù)工藝確認(rèn)不完善而被列入檢查缺陷報(bào)告。目前，由于我國(guó)缺少指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)的指南性文件，對(duì)于大多數(shù)制藥企業(yè)而言如何有效開展持續(xù)工藝確認(rèn)依然存在困惑。
1.1我國(guó)制藥企業(yè)持續(xù)工藝確認(rèn)存在的問(wèn)題
2019 年 7 月至 2022 年 7 月，對(duì)國(guó)內(nèi) 60 家大中型制藥企業(yè)的持續(xù)工藝確認(rèn)執(zhí)行情況進(jìn)行了調(diào)查，其中包括 38 家原料藥企業(yè)和 22 家制劑企業(yè)，通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)制藥企業(yè)在進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在較多問(wèn)題，見(jiàn)表1。
表1 我國(guó)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)存在問(wèn)題調(diào)查
1.2我國(guó)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)的現(xiàn)狀分析
對(duì)制藥企業(yè)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)情況的調(diào)查可見(jiàn)，在執(zhí)行藥品持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中，一部分制藥企業(yè)的持續(xù)工藝確認(rèn)工作尚未開展，有些制藥企業(yè)僅僅是為了滿足法規(guī)的要求，開展了該項(xiàng)工作。我國(guó)制藥企業(yè)在實(shí)施持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中，在數(shù)據(jù)收集體系的建立、取樣及監(jiān)測(cè)計(jì)劃的制定、數(shù)據(jù)的判異原則、質(zhì)量數(shù)據(jù)分析控制策略、數(shù)據(jù)回顧分析與報(bào)告的周期方面的問(wèn)題較為突出(分別占 78%，82%，85%，72%和 68%)。
2、存在問(wèn)題分析及改進(jìn)建議
持續(xù)工藝確認(rèn)是對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)收集，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析工具判斷數(shù)據(jù)的趨勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的異常并采取糾正預(yù)防措施，確保生產(chǎn)持續(xù)處于驗(yàn)證狀態(tài)［3］。在該階段應(yīng)該動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和持續(xù)收集所有生產(chǎn)批次產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，使用合理有效的統(tǒng)計(jì)分析工具判斷生產(chǎn)過(guò)程是否存在偏離或不良趨勢(shì)，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響程度進(jìn)而采取控制措施，最終達(dá)到持續(xù)進(jìn)行工藝改進(jìn)的目的［4］。持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)定期形成報(bào)告，下面對(duì)制藥企業(yè)在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在的問(wèn)題逐一展開研究并提出改進(jìn)建議。
2.1建立數(shù)據(jù)收集體系
2. 1. 1 問(wèn)題分析
部分藥企業(yè)面對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中輸出的大量數(shù)據(jù)(包括進(jìn)廠原輔料、中間體和產(chǎn)品檢測(cè)指標(biāo)及工藝控制參數(shù)等)，不知如何選擇持續(xù)工藝確認(rèn)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和分析的數(shù)據(jù)。產(chǎn)生該問(wèn)題的原因主要是由于缺乏對(duì)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝的理解。
2. 1. 2 改進(jìn)建議
企業(yè)應(yīng)基于在藥品研發(fā)和首次工藝驗(yàn)證階段所獲取的知識(shí)，選擇對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和統(tǒng)計(jì)分析，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA) 推薦使用“質(zhì)量度量”的方法對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析［5］，企業(yè)建立盡可能多的質(zhì)量度量指標(biāo)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)包括產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的指標(biāo)類數(shù)據(jù)及控制藥品生產(chǎn)工藝的參數(shù)類數(shù)據(jù)，指標(biāo)類數(shù)據(jù)代表藥品的安全性和有效性，參數(shù)類數(shù)據(jù)的異常波動(dòng)會(huì)引起藥品安全性和/或有效性的問(wèn)題。在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，應(yīng)至少包括但不限于: (1) 原輔料、中間體、中間產(chǎn)品的關(guān)鍵物料屬性(CMAs) 檢測(cè)數(shù)據(jù); (2) 藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs) 檢測(cè)數(shù)據(jù); (3)生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs) 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。
2.2取樣及監(jiān)測(cè)計(jì)劃
2. 2. 1 問(wèn)題分析
我國(guó)大多數(shù)制藥企業(yè)在制定持續(xù)工藝確認(rèn)的取樣及監(jiān)測(cè)計(jì)劃時(shí)，未根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定監(jiān)測(cè)的范圍和頻率，也未按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄: 確認(rèn)與驗(yàn)證中的要求對(duì)監(jiān)測(cè)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整，問(wèn)題產(chǎn)生的原因一方面是由于缺乏對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)，另一方面是對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)中數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)的目的理解不夠深入。
2. 2. 2 改進(jìn)建議
持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測(cè)范圍應(yīng)基于產(chǎn)品知識(shí)及對(duì)生產(chǎn)工藝的理解，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度來(lái)制定。在產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中，監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)根據(jù)對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整［1］，對(duì)于無(wú)生產(chǎn)歷史的新上市藥品，在進(jìn)入持續(xù)工藝確認(rèn)的初始階段，需要維持較高的取樣及監(jiān)測(cè)頻率，直到有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)證明生產(chǎn)過(guò)程管控能力持續(xù)穩(wěn)定后，方可降低取樣頻率; 當(dāng)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)異常趨勢(shì)時(shí)，應(yīng)該提高取樣及監(jiān)測(cè)的頻率，提高異常偏離的可檢測(cè)性，及時(shí)找到可能導(dǎo)致偏離的根源。如某小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)配液后“灌裝裝量”的監(jiān)測(cè)，在持續(xù)工藝確認(rèn)時(shí)常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率為每小時(shí)取樣，當(dāng)監(jiān)測(cè)到“灌裝裝量”的數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常波動(dòng)時(shí)，及時(shí)將取樣頻率由每小時(shí)取樣調(diào)整為每半小時(shí)取樣，提高對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)查找原因并采取措施，及時(shí)對(duì)裝量進(jìn)行控制，待工藝持續(xù)穩(wěn)定后再恢復(fù)到常規(guī)的取樣測(cè)試頻率。
制藥企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定取樣或測(cè)試的手段，如對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵工序采用 PAT 分析技術(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)采集、分析和控制，達(dá)到及時(shí)分析、控制和穩(wěn)定生產(chǎn)的目的，如某小容量注射劑產(chǎn)品需要充氮保護(hù)，在生產(chǎn)灌裝工序后安裝在線殘氧量的檢測(cè)裝置，實(shí)時(shí)進(jìn)行殘氧量的檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘氧不合格的產(chǎn)品并加以剔除。另外，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中某些關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，采用對(duì)參數(shù)進(jìn)行自動(dòng)化控制，以確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定。
2.3監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的判異原則
2. 3. 1 問(wèn)題分析
制藥企業(yè)在進(jìn)行監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析時(shí)，出現(xiàn)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)判異原則制定不夠合理的現(xiàn)象，將判異原則直接定為不符合產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的異常趨勢(shì)或偏離，采取糾偏措施，防止產(chǎn)品不合格的發(fā)生。產(chǎn)生該問(wèn)題的原因一方面是由于人員未結(jié)合生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品實(shí)際質(zhì)量水平等制定合理的數(shù)據(jù)判異原則，另一方面，是由于不善于利用合理的統(tǒng)計(jì)分析工具進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控及評(píng)價(jià)，及時(shí)識(shí)別異常的出現(xiàn)。
2. 3. 2 改進(jìn)建議
采用何種判異原則應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝監(jiān)測(cè)的目的來(lái)確定，異常數(shù)據(jù)包括超趨勢(shì)結(jié)果(Out-of-Trend) 、超標(biāo)結(jié)果(Out-of-Specification) 、超出行動(dòng)限結(jié)果(Out-of-Action Limit) 等［6］，對(duì)于有具體數(shù)值的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs) ，如含量等，可使用趨勢(shì)圖、控制圖、過(guò)程能力分析等統(tǒng)計(jì)分析方法［7］。如果使用過(guò)程控制圖進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程控制，控制圖有8種判異原則，可根據(jù)對(duì)產(chǎn)品工藝的理解并結(jié)合生產(chǎn)控制需求選擇其中的一種或幾種判異原則進(jìn)行控制。
2.4建立質(zhì)量數(shù)據(jù)分析控制策略
2. 4. 1 問(wèn)題分析
制藥企業(yè)在藥品持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中出現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性的問(wèn)題，考慮主要集中在編造或篡改數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無(wú)法溯源、電子數(shù)據(jù)安全性不足等方面。另外，企業(yè)在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中統(tǒng)計(jì)分析工具使用不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的異常數(shù)據(jù)，對(duì)異常情況不能及時(shí)進(jìn)行分析和調(diào)查并制定有效的糾正和預(yù)防措施，最終會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生異常，給人民用藥的安全性和有效性造成風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)巨大損失。
2. 4. 2 改進(jìn)建議
生產(chǎn)過(guò)程中采集到的數(shù)據(jù)可以采用人工記錄或電子記錄的方式，無(wú)論采用何種方式對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集和記錄，都必須確保數(shù)據(jù)的可靠性，保證數(shù)據(jù)符合美國(guó) FDA 所提出的 ALCOA 原則，即數(shù)據(jù)要遵循可追溯、易讀性、即時(shí)性、原始性和準(zhǔn)確性，只有這樣的數(shù)據(jù)，才能確保數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)和分析的意義，數(shù)據(jù)分析應(yīng)具備以下前提［8］: (1) 數(shù)據(jù)可靠性有保證，檢測(cè)、監(jiān)測(cè)方法可靠，分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，用于監(jiān)視測(cè)量的儀器、儀表均經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，參與記錄的人員均經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)可靠性的培訓(xùn)，確保所獲得的結(jié)果是有分析價(jià)值的數(shù)據(jù); (2) 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的指標(biāo)對(duì)于期望獲得的信息是有意義的; (3) 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)工具的投入程度、工具選擇以及記錄應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。
制藥企業(yè)應(yīng)使用合理有效的統(tǒng)計(jì)分析工具對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，F(xiàn)DA 推薦企業(yè)使用定量的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，以便于能及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良趨勢(shì)，有效評(píng)價(jià)生產(chǎn)過(guò)程是否持續(xù)處于驗(yàn)證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)階段可以運(yùn)用的統(tǒng)計(jì)分析工具有［9］: (1) 運(yùn)用工序能力指數(shù)(Cpk) 分析工藝控制能力是否足夠; (2) 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)控制圖(SPC) 進(jìn)行過(guò)程控制分析; (3) 出現(xiàn)變更時(shí)，運(yùn)用方差分析、t 檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)分析工具，將變更前后產(chǎn)品質(zhì)量情況進(jìn)行對(duì)比分析; (4) 運(yùn)用回歸分析的方法對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，預(yù)測(cè)產(chǎn)品在有效期內(nèi)是否合格。
以某制劑產(chǎn)品“含量”監(jiān)測(cè)為例，使用控制圖聯(lián)合 Minitab 分析軟件對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程的失控狀態(tài)實(shí)時(shí)報(bào)警，及時(shí)進(jìn)行原因分析并采取糾偏措施［10］，下圖為對(duì)連續(xù) 50 個(gè)批次的產(chǎn)品“含量”指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，使用 Minitab 軟件制作圖1 中的含量分析六合圖［11］。
圖1 含量分析六合圖
以上六合圖包含了單值-移動(dòng)極差的 I-MR 控制圖、能力直方圖、正態(tài)概率圖、能力圖和最后 25 個(gè)觀測(cè)值的運(yùn)行圖，分析如下：
(1) 控制圖分析：設(shè)定控制圖的判異原則為單點(diǎn)超出上控制限(UCL) 或下控制限(LCL) 和連續(xù) 9 個(gè)點(diǎn)位于中心線的同一側(cè)，選擇這兩種判異原則的依據(jù)是單點(diǎn)超標(biāo)即判異，連續(xù) 9 個(gè)點(diǎn)位于中心線的同一側(cè)意味著“含量”從隨機(jī)波動(dòng)的狀態(tài)進(jìn)入異常波動(dòng)，意味著過(guò)程出現(xiàn)異常，需要查找原因，必要時(shí)采取糾正預(yù)防措施。從 I-MR 控制圖可以看到，過(guò)程中有連續(xù)9 個(gè)點(diǎn)位于中心限同一側(cè)的情況(出現(xiàn)紅色報(bào)警信號(hào)2) ，故判為異常，經(jīng)調(diào)查該 9 個(gè)批次的產(chǎn)品，為含量檢驗(yàn)方法由原來(lái)的生物效價(jià)法改為了 HPLC 法所致，在以后的生產(chǎn)中應(yīng)持續(xù)觀察，根據(jù)趨勢(shì)情況，必要時(shí)對(duì)產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。
(2) 從能力直方圖、正態(tài)概率圖和能力圖可以看出，該產(chǎn)品 50 個(gè)批次的“含量”數(shù)據(jù) P = 0. 179 ＞ 0. 05，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)正態(tài)分布。
(3) Cp 為表示過(guò)程加工一致性的指數(shù)，即表示“質(zhì) 量 能 力 ”，從圖中可以看出 Cp = 1. 45，為1. 33≤Cp ＜ 1. 67，過(guò)程能力充分，另外，得出 Cpk =1. 06，按照表2將 Cp 與 Cpk 聯(lián)合使用后，得出合格品率 大 約 為 99. 87% (表2中斜體數(shù)值)，該數(shù)值 ＞ 99. 73% ，符合 3σ 控制原則，說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程較為穩(wěn)定。
表2 聯(lián)合應(yīng)用Cp與Cpk所代表的合格品率［12］(%)
2.5持續(xù)工藝確認(rèn)數(shù)據(jù)回顧分析與報(bào)告
2. 5. 1 問(wèn)題分析
我國(guó)很多制藥企業(yè)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)數(shù)據(jù)的報(bào)告頻率制定不合理，有些企業(yè)采取年度回顧的方式進(jìn)行，不能保證及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的變化趨勢(shì)，并提出相應(yīng)的改進(jìn)措施。
2. 5. 2 改進(jìn)建議
應(yīng)該對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行定期的回顧分析并形成報(bào)告，回顧和報(bào)告的目的是對(duì)一定生產(chǎn)周期內(nèi)工藝運(yùn)行情況和所生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，并提出對(duì)下一階段持續(xù)改進(jìn)的建議?；仡櫟念l率應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)及生產(chǎn)過(guò)程控制的復(fù)雜程度和可控程度，對(duì)于有很長(zhǎng)的生產(chǎn)歷史且質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，回顧和報(bào)告的頻率可以稍低，而對(duì)于新產(chǎn)品，歷史數(shù)據(jù)少，對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解不夠，應(yīng)該以更高頻率進(jìn)行回顧和報(bào)告，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝變化的趨勢(shì)，待積累較多的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，對(duì)產(chǎn)品及工藝的理解逐漸深入后，可降低產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)回顧分析和報(bào)告的頻率。
3、對(duì)執(zhí)行持續(xù)工藝確認(rèn)的建議
以上內(nèi)容對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)藥品持續(xù)工藝確認(rèn)的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題進(jìn)行了分析，針對(duì)所存在的問(wèn)題，結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)藥品工藝驗(yàn)證的法規(guī)、指南及相關(guān)文獻(xiàn)等，開展了藥品持續(xù)工藝確認(rèn)的系統(tǒng)研究工作，對(duì)如何做好藥品持續(xù)工藝確認(rèn)工作提出以下幾點(diǎn)思考及改進(jìn)措施：
3.1對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)的建議
3. 1. 1 建立基于風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝驗(yàn)證體系
制藥企業(yè)應(yīng)建立基于風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝驗(yàn)證體系，根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理融入到藥品持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中。在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中，制藥企業(yè)應(yīng)重視統(tǒng)計(jì)分析工具的應(yīng)用，通過(guò)采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，如“過(guò)程分析技術(shù)(PAT)”，持續(xù)不斷地獲取質(zhì)量和工藝數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析，及時(shí)預(yù)知異常趨勢(shì)，采取有效的控制措施，預(yù)防由于潛在的異常事件積累而導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的 影 響，確保藥品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定和持續(xù)改進(jìn)。
3. 1. 2 加強(qiáng)知識(shí)管理
制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品生命周期的知識(shí)管理，在產(chǎn)品自研發(fā)階段向商業(yè)化生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移時(shí)，做好技術(shù)銜接，確保在產(chǎn)品研發(fā)階段所積累的產(chǎn)品及工藝知識(shí)有效傳遞至產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)階段［13］。在上市后的商業(yè)化生產(chǎn)階段，應(yīng)通過(guò)持續(xù)工藝確認(rèn)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常并對(duì)生產(chǎn)工藝不斷進(jìn)行改進(jìn)，制定相應(yīng)的控制策略，并將相關(guān)知識(shí)補(bǔ)充到產(chǎn)品檔案中，不斷加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品知識(shí)的管理。
3. 1. 3 嚴(yán)格變更管控
在進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中，由產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝創(chuàng)新等均可引發(fā)變更，在變更實(shí)施過(guò)程中可能會(huì)給藥品質(zhì)量帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)需構(gòu)建以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控為核心的變更管控系統(tǒng)［14］。目前我國(guó)已發(fā)布很多藥品上市后變更法規(guī)和指導(dǎo)性文件，2017 年，ICH 發(fā)布了 Q12(《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》) 草案，該草案有助于創(chuàng)建更便利的批準(zhǔn)后變更管理體系，并且強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)知識(shí)管理，保證整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)知識(shí)的連續(xù)性，并且鼓勵(lì)企業(yè)將 QbD 的理念用于批準(zhǔn)后變更管理方案(PACMP) ［15］。我國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行我國(guó)對(duì)上市后藥品變更的管理要求，并參照 ICHQ12 的要求嚴(yán)格進(jìn)行變更管控。
3.2為藥品監(jiān)管決策提供參考
可結(jié)合我國(guó)國(guó)情和制藥企業(yè)的實(shí)際情況，制定與國(guó)際接軌的科學(xué)的、系統(tǒng)化的藥品持續(xù)工藝確認(rèn)指南性文件，促進(jìn)我國(guó)制藥企業(yè)提高對(duì)藥品持續(xù)工藝確認(rèn)的認(rèn)識(shí)和重視程度，逐步推進(jìn)藥品持續(xù)工藝確認(rèn)工作與國(guó)際接軌，穩(wěn)定和提高藥品質(zhì)量。
4、結(jié) 語(yǔ)
本研究針對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在的問(wèn)題，結(jié)合我國(guó)制藥企業(yè)的現(xiàn)狀進(jìn)行了研究，該研究為我國(guó)制藥企業(yè)在持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程中存在的問(wèn)題提供了解決方案。但新法規(guī)和要求的推行需要我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)的共同努力，各項(xiàng)措施的實(shí)施也需要一定的時(shí)間，對(duì)我國(guó)大多數(shù)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，可以借鑒國(guó)際工藝驗(yàn)證的法規(guī)及指南的要求，成立專家團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行內(nèi)部培訓(xùn)，更加有效地開展藥品持續(xù)工藝確認(rèn)工作。
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本文作者賈欣秒、趙建強(qiáng)、李紅秀，華北制藥股份有限公司、華北制藥華勝有限公司，來(lái)源于中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，僅供交流學(xué)習(xí)。
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