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創(chuàng)新藥價(jià)格居高不下的一個(gè)重要原因是高昂的藥物研發(fā)成本和漫長(zhǎng)的研發(fā)周期。隨著新方法、新技術(shù)的涌現(xiàn)，是否有新的創(chuàng)新路徑可以加快藥物開(kāi)發(fā)的速度。尤其是研發(fā)占比最高的臨床階段的降本、增速。2024年，BMS結(jié)合其內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)就如何使用創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以更快獲得關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如何增加藥物研發(fā)和開(kāi)發(fā)效率等問(wèn)題進(jìn)行了分享。

BMS主要圍繞4個(gè)領(lǐng)域（如下圖所示）做出努力：采用創(chuàng)新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)、充分利用外部對(duì)照數(shù)據(jù)、人工智能及機(jī)器學(xué)習(xí)的運(yùn)用。  

創(chuàng)新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)

Master protocols

為了節(jié)約時(shí)間和成本，臨床方案可以使用更專業(yè)的方案設(shè)計(jì)，比如籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)和平臺(tái)式設(shè)計(jì)。比較典型的案例是BMS為其PD-1抗體聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)發(fā)明的新型平臺(tái)式設(shè)計(jì)FRACTION。經(jīng)典的臨床研究順序是先開(kāi)展Ⅰ期安全性研究，然后開(kāi)展1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的Ⅱ期臨床探索初步有效性。比如PD-1抗體正在嘗試與各種治療方式或靶點(diǎn)的聯(lián)用，如LAG-3、OX40、TIGIT、TIM-3、CD47等。這樣每個(gè)單獨(dú)的Ⅱ期臨床聯(lián)用試驗(yàn)均需要拜訪機(jī)構(gòu)、洽談合同、準(zhǔn)備倫理、起草方案等流程。正是看到傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的這一弊端，F(xiàn)RACTION將不同Ⅱ期臨床進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。如下圖所示，PD-1/L1抗體未經(jīng)治患者，先給予聯(lián)用方案1，患者疾病進(jìn)展后，則直接滾動(dòng)進(jìn)入另外一個(gè)聯(lián)用方案。FRACTION會(huì)在試驗(yàn)之初就將主方案、分方案制定好，一次性通過(guò)倫理、合同等前期流程，大大節(jié)約了研究周期。FRACTION平臺(tái)式設(shè)計(jì)已經(jīng)幫助BMS PD-1抗體在肺癌、胃癌和腎癌中發(fā)現(xiàn)了潛在的聯(lián)用組合。

無(wú)縫試驗(yàn)設(shè)計(jì)

無(wú)縫式試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)加快了BMS多個(gè)產(chǎn)品的推進(jìn)速度。所謂的無(wú)縫設(shè)計(jì)具體指什么呢？BMS列舉了內(nèi)部幾個(gè)成功的案例。

Breyanzi是BMS的一款CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，用于三線及以上B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。與傳統(tǒng)的Ⅰ、Ⅱ期臨床序貫開(kāi)展不同，Breyanzi的Ⅰ期臨床通過(guò)貝葉斯分層模型將劑量探索、劑量擴(kuò)展等安全性、有效性目的進(jìn)行了整合。在Ⅰ期臨床考察了兩個(gè)劑量、不同給藥次數(shù)（單次和兩次）、不同瘤種（彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤），既考察有效性，又考察了安全性。試驗(yàn)方法如下圖所示，方案r1,1是起始劑量，單次給藥，方案r1,2是降低一個(gè)劑量水平，另外兩個(gè)方案則給藥兩次。當(dāng)然，這種設(shè)計(jì)有CAR-T細(xì)胞這類產(chǎn)品的特殊性，給藥劑量和次數(shù)比較固定，探索的空間相對(duì)小。

另外，看似簡(jiǎn)單的方案其實(shí)包含了很多統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)或模型在里面，包括毒理模型、藥效模型、先驗(yàn)選擇、效用函數(shù)、入組標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)等等。但通過(guò)這一無(wú)縫式整合設(shè)計(jì)，確實(shí)節(jié)約了研究周期和成本。

第二個(gè)案例來(lái)自BMS的第三代免疫治療產(chǎn)品Opdualag，一款PD-1抗體nivolumab和LAG-3抗體relatlimab的復(fù)方生物制劑。與傳統(tǒng)Ⅱ、Ⅲ期臨床序貫開(kāi)展不同，BMS為Opdualag量身打造了Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)方案（如下圖所示）。大致設(shè)計(jì)思路是Ⅱ期臨床預(yù)計(jì)入組400人，在完成200人時(shí)進(jìn)行PFS中期分析，如果達(dá)到預(yù)設(shè)的HR（hazard ratio）標(biāo)準(zhǔn)，則視數(shù)據(jù)委員會(huì)建議啟動(dòng)Ⅲ期臨床，再額外入組700人。如果達(dá)不到提前進(jìn)入Ⅲ期臨床的標(biāo)準(zhǔn)，則繼續(xù)按原計(jì)劃完成完整的Ⅱ期研究。當(dāng)然，Opdualag成功達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，順利通過(guò)無(wú)縫設(shè)計(jì)上市，較傳統(tǒng)Ⅱ、Ⅲ期臨床的設(shè)計(jì)思路，上市時(shí)間縮短了2-3年，成為全球首個(gè)PD-1/LAG-3雙靶點(diǎn)治療黑色素瘤的藥物。

第三個(gè)案例是一個(gè)Ⅲ期兩階段設(shè)計(jì)的故事，iberdomide+daratumumab+地塞米松對(duì)比bortezomibe+daratumumab+地塞米松，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。方案設(shè)計(jì)如下圖所示，試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，第一階段有點(diǎn)類似Ⅱ期臨床設(shè)計(jì)，患者隨機(jī)分入iberdomide三個(gè)不同劑量組或?qū)φ战M，30-50人/組。之后會(huì)根據(jù)第一階段獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析，評(píng)估最佳iberdomide用藥劑量。然后進(jìn)入第二階段，患者隨機(jī)接受iberdomide或?qū)φ?，每組300-500人。兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)均會(huì)納入最終的分析。本設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)是增加了統(tǒng)計(jì)效力，縮短了研發(fā)周期。

腫瘤藥劑量探索的方法開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)路線圖

結(jié)合安全性和有效性數(shù)據(jù)，確定最理想的用藥劑量是劑量探索的重要目的之一。FDA在2023年也出臺(tái)了《Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases》指南草案，鼓勵(lì)優(yōu)化用藥劑量。目前已經(jīng)有很多劑量探索的方法，比較簡(jiǎn)單的是3+3設(shè)計(jì)，但很多新的方法值得探索和借鑒。BMS有一套內(nèi)部的劑量探索方法選擇路線圖，根據(jù)DLT是否可預(yù)期、毒理數(shù)據(jù)的連續(xù)性、主要有效性終點(diǎn)是否容易觀測(cè)、單用還是聯(lián)用等確定劑量探索方法，常用的包括BLRM及其延伸版、BOIN設(shè)計(jì)及其延伸版、mTPI設(shè)計(jì)及其延伸版，具體如下圖所示。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考量的因素很多，包括目標(biāo)人群選擇、用藥方案、對(duì)照選擇、入排標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、可能的中期分析策略及成功概率等。在傳統(tǒng)模式中，最優(yōu)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的評(píng)估需要多次更新，每次對(duì)應(yīng)一種設(shè)計(jì)，由于缺乏計(jì)算能力，團(tuán)隊(duì)通常需要很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)評(píng)估不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的運(yùn)行特性。比如BMS PD-1抗體nivolumab+貝伐珠單抗+LAG-3抗體relatlimab與nivolumab+貝伐珠單抗+安慰劑對(duì)比的臨床Ⅱ試驗(yàn)中，最初的試驗(yàn)?zāi)康氖窃诳側(cè)巳褐性u(píng)估三藥組合能否做出PFS HR至少達(dá)到0.55的優(yōu)勢(shì)。但隨著試驗(yàn)的開(kāi)展，研究人員想進(jìn)一步看下在biomarker陽(yáng)性（BM+）亞組的治療效果。這就涉及到是否會(huì)影響入組率、試驗(yàn)周期延長(zhǎng)等可能。對(duì)運(yùn)算的要求包括“A total of 1890 designs and 28 scenarios were evaluated in approximately 53 million simulation events”，需要很強(qiáng)大的算力支撐。隨著云計(jì)算能力的發(fā)展，BMS設(shè)計(jì)了一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化的框架，基于該框架，開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)可以實(shí)現(xiàn)快速對(duì)某些設(shè)計(jì)參數(shù)的確定，如中期分析策略、入組模式、脫落率、樣本量估算、持續(xù)時(shí)間、成本和效力等。借助云計(jì)算，以上步驟僅需要數(shù)分鐘時(shí)間，而不是過(guò)往的數(shù)天或數(shù)周。

借助外部對(duì)照數(shù)據(jù)

眾所周知，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物是否有治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，某些疾病由于罕見(jiàn)、倫理考量或缺少標(biāo)準(zhǔn)治療，采用RCT設(shè)計(jì)會(huì)非常高昂、耗時(shí)，并極具挑戰(zhàn)。當(dāng)傳統(tǒng)的RCT不具備可操作性或有倫理挑戰(zhàn)時(shí)，臨床設(shè)計(jì)中整合歷史對(duì)照數(shù)據(jù)和/或真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）也是可能的策略之一。BMS已經(jīng)采用真實(shí)世界證據(jù)或數(shù)據(jù)完成了多個(gè)藥物的上市。

使用歷史對(duì)照數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照

兒童多發(fā)性硬化癥（MS）是一種罕見(jiàn)病，患者用藥選擇很少。這個(gè)疾病的特點(diǎn)決定了入組會(huì)比較困難。歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)EMA認(rèn)為如果原人群獲得的證據(jù)與目標(biāo)人群（如兒科患者）足夠相關(guān)，則可以用于支持該目標(biāo)人群臨床療效的評(píng)估。而兒童MS與成人MS之間就滿足這一要求。因此，BMS采用Bayesian borrowing approach，借用該公司之前批準(zhǔn)的治療成人MS的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了兒童MS臨床方案設(shè)計(jì)，使整個(gè)試驗(yàn)樣本量較傳統(tǒng)設(shè)計(jì)減少20%，大大節(jié)約了研究周期和成本。

使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持監(jiān)管決策和產(chǎn)品上市

在BMS，來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)或者證據(jù)已經(jīng)被廣泛用于支持產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)。BMS治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者的BCMA CAR-T產(chǎn)品Abecma的關(guān)鍵Ⅱ期臨床—KarMMa試驗(yàn)（NCT03361748）就是采用的真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照，并將結(jié)果遞交EMA，獲得批準(zhǔn)。BMS的另外一款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品Breyanzi，在其NDS-NHL-001單臂臨床研究（NCT02631044）中同樣采用了真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BMS的Orencia上市，用于治療急性移植物抗宿主反應(yīng)，在其遞交的BLA申請(qǐng)中，也是采用了真實(shí)世界證據(jù)證明產(chǎn)品的有效性。

當(dāng)然，除了單獨(dú)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照，也有采用混合對(duì)照數(shù)據(jù)的（Use of hybrid control data），主要目的還是增強(qiáng)對(duì)照組數(shù)據(jù)的可信度。

人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的使用

很多人往往覺(jué)得人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)離我們這個(gè)行業(yè)的應(yīng)用還比較遠(yuǎn)，但BMS已經(jīng)將這類技術(shù)應(yīng)用在臨床設(shè)計(jì)的優(yōu)化，加速了藥物推進(jìn)速度。通過(guò)富集分子、轉(zhuǎn)化、成像、臨床、真實(shí)世界等數(shù)據(jù)，加深了對(duì)疾病生物學(xué)的理解。BMS開(kāi)發(fā)并專利了state-of-the-art機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)字化平臺(tái)，可以富集、標(biāo)準(zhǔn)化、可視化各種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果，方便研究人員檢索、瀏覽，以及對(duì)比不同的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。而且，該平臺(tái)具有過(guò)濾功能，研究人員可以對(duì)治療線數(shù)、生物標(biāo)記物、臨床試驗(yàn)階段、進(jìn)展、入排標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行選擇。

應(yīng)用場(chǎng)景有很多，比如給定某一類藥物，研究人員可以很快就能找到針對(duì)該類藥物不同臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和有效性研究結(jié)果。研究人員無(wú)需逐一翻閱不同腫瘤藥物公開(kāi)的治療指南，該數(shù)字平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)快速查閱患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另外，這一平臺(tái)還能幫助選擇合適的臨床研究終點(diǎn)，包括OS、PFS和一些新型的終點(diǎn)。據(jù)BMS披露，機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)還能幫助預(yù)測(cè)藥物治療效果，幫助醫(yī)生選擇治療劑量以及及時(shí)做出給藥繼續(xù)或終止的決定。比如腫瘤藥物通常以長(zhǎng)徑作為腫瘤大小判定的依據(jù)，BMS采用的3D成像，更真實(shí)觀測(cè)腫瘤體積，而且基于3D結(jié)果的腫瘤生長(zhǎng)速率與OS的相關(guān)性更好。所以，可以根據(jù)給藥后3D腫瘤體積的變化趨勢(shì)，藥物治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)，用于相關(guān)決策。

最后

藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，相較于藥學(xué)研究和非臨床藥理毒理研究，臨床研究所需的預(yù)算及研究周期占比是最高的。相信不只BMS，其它MNC應(yīng)該也在對(duì)創(chuàng)新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方案優(yōu)化、外部對(duì)照數(shù)據(jù)運(yùn)用以及人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)新技術(shù)應(yīng)用進(jìn)行了不同程度的探索。有些離我們可能還比較遠(yuǎn)，比如人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)，除了算力，還需要大量歷史數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練。外部公開(kāi)數(shù)據(jù)倒還好，還有很多是內(nèi)部數(shù)據(jù)，MNC產(chǎn)品管線多，不同臨床方案設(shè)計(jì)和研究結(jié)果充足，更容易推進(jìn)。但有些離我們很近，還是可以參考的，比如無(wú)縫式臨床設(shè)計(jì)，比如外部對(duì)照數(shù)據(jù)的合理運(yùn)用，都將有利于我們節(jié)約研究成本和周期。最后一點(diǎn)，BMS所公布的各種加速研發(fā)的策略里面，都有統(tǒng)計(jì)學(xué)家的影子存在，很多決策的制定如中期PFS分析、外部對(duì)照數(shù)據(jù)選擇等，都需要參考統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。一個(gè)候選藥物，本身的基因再好，也需要一個(gè)最優(yōu)的臨床策略和方案支持，好馬配好鞍，才能最快到達(dá)患者手中。