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一、背景

2024年9月19日，韓國大化制藥公司開發(fā)的紫杉醇口服溶液（產(chǎn)品代號：DHP107；研發(fā)代號：RMX3001) 獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準在中國上市，用于一線含氟尿嘧啶類方案治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期胃癌患者的治療。該紫杉醇口服溶液作為全球首款成功開發(fā)并批準上市的口服紫杉醇產(chǎn)品，具有里程碑意義。

長久以來，紫杉醇口服給藥備受胃腸道吸收不佳的困擾。這是由于多種因素造成的，其最主要的原因包括藥物被細胞色素P450（CYP）酶系代謝，以及腸道上皮細胞和肝臟中存在的外排系統(tǒng)，如P-糖蛋白（P-glycoproteins）的作用，這些機制共同降低了紫杉醇在口服后的生物利用度。

在紫杉醇口服溶液上市之前，市場上紫杉醇制劑僅以注射劑形式存在，需在醫(yī)院內(nèi)通過配制后，以靜脈滴注的方式給藥，這要求患者頻繁就診，并可能伴隨注射部位的不良反應(yīng)。鑒于這些不便，開發(fā)紫杉醇的口服制劑一直是制藥行業(yè)研究的重點方向。大化制藥憑借其創(chuàng)新的脂質(zhì)自乳化藥物遞送技術(shù)，成功研制出了紫杉醇口服制劑，并于2016年9月9日順利獲得韓國食品藥品安全管理部（Ministry of Food and Drug Safety，MFDS）的上市許可（產(chǎn)品處方組成如表1所示）。

表1 DHP107紫杉醇口服溶液處方組成

二、制劑開發(fā)

大化制藥紫杉醇口服制劑開發(fā)的思路來源于一個偶然的發(fā)現(xiàn)。2005年，S. J. Lee等人發(fā)現(xiàn)含單油酸甘油酯的紫杉醇脂質(zhì)制劑（單油酸甘油酯/三辛酸甘油酯/吐溫80）在膀胱癌的膀胱內(nèi)給藥治療中對藥物的吸收效果有積極的影響，單油酸甘油酯能顯著增強紫杉醇與膀胱粘膜的生物粘附性，從而增加紫杉醇在膀胱組織中的滯留和滲透。另外有研究表明單油酸甘油酯在口服給藥中能夠增強小分子甚至蛋白質(zhì)通過上皮細胞的吸收。但其具體的吸收增強機制尚不完全清楚，目前已有包括納米孔誘導(dǎo)或膜擾動以及腸道中形成的中間相等多個假說。也有體外研究表明，單油酸甘油酯可以通過抑制P-糖蛋白來增強藥物的細胞吸收。

在S. J. Lee等人研究的基礎(chǔ)上，研究團隊進一步開發(fā)了含單油酸甘油酯、飽和甘油三酯和乳化劑的紫杉醇口服脂質(zhì)制劑。選擇單油酸甘油酯作為主要成分是因為其具有高生物粘附性以及潛在的口服吸收促進作用，加入甘油三酯則是因為它們對紫杉醇有很好的溶解度。

研究者選擇了三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯作為候選的甘油三酯輔料，并考察了使用不同甘油三酯制備的紫杉醇口服制劑在小鼠口服后的藥代動力學(xué)特性。這些制劑按照紫杉醇：單油酸甘油酯：甘油三酯：Tween 80 = 1.0: 55.0: 27.5: 16.5（重量比）的比例制備，并以50 mg/kg的劑量給予小鼠。結(jié)果顯示，含有三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的配方比其他配方具有更高的暴露量，AUC值分別為12.1± 2.6、8.9±1.8和8.4±2.7 μg·h/mL，且這些值之間在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異。相比之下，三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯和三月桂酸甘油酯組的AUC值較低，分別為1.6±0.5、5.4±0.7和4.9±1.6 μg·h/mL，且這些值與三己酸甘油酯組的AUC值有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。但是，雖然含三己酸甘油酯的處方在AUC值上表現(xiàn)出色，但基于該輔料安全性信息，三辛酸甘油酯的毒性遠低于三己酸甘油酯。因此，出于安全性的考慮，研發(fā)團隊最后選擇了紫杉醇/單油酸甘油酯/三辛酸甘油酯/吐溫80的處方配方進行后續(xù)實驗，因為該配方在提供相似藥物暴露量的同時，具有更低的毒性風(fēng)險。

研發(fā)人員還比較了吐溫80對紫杉醇口服吸收的影響，當給予不含Tween 80的制劑（紫杉醇：單油酸甘油酯：甘油三酯= 1.0: 66.0: 33.0）時，AUC降低到了6.3 μg·h/mL，僅為含有Tween 80制劑（DHP107）的約56%。這表明，Tween 80的加入能夠顯著增加紫杉醇口服后的體內(nèi)暴露量。

研究人員還制備了一系列不同載藥量的紫杉醇口服制劑，處方中保持了單油酸甘油酯、三辛酸甘油酯和吐溫80的質(zhì)量比恒定為55.0:27.5:16.5，唯一改變的是紫杉醇的含量，使紫杉醇載藥量分別為0.5%、1.0%、1.5%和2.0%。結(jié)果表明，當載藥量為0.5%時，其絕對生物利用度為13%，當載藥量為1.0%時，絕對生物利用度略有上升，達到14%。然而，當紫杉醇濃度進一步增加到1.5%和2.0%時，絕對生物利用度卻出現(xiàn)了顯著下降，分別降至4%和2%。

三、制劑特點

當溫度約在30℃以下時，單油酸甘油酯以層狀晶體相存在，它與三辛酸甘油酯不混溶。同樣，吐溫80在這個溫度范圍內(nèi)也與單油酸甘油酯不混溶。因此，在較低溫度下，這些成分的物理狀態(tài)限制了它們的相互溶解。當溫度高于30℃時，這三種成分都呈現(xiàn)液態(tài)，并且能夠均勻混合。即使在0℃以下，也未發(fā)現(xiàn)紫杉醇沉淀析出，說明紫杉醇在制劑中不易受溫度影響而析出。該制劑可以在-20℃至40℃之間循環(huán)加熱和冷卻，而不會藥物的療效產(chǎn)生影響，表明制劑具有很好的熱穩(wěn)定性，能夠在一定溫度范圍內(nèi)保持其有效性和穩(wěn)定性。這些結(jié)果對于DHP107紫杉醇口服制劑的存儲和給藥具有重要意義，因為這意味著該制劑可以在室溫下以相分離的形式存儲，在存儲過程中不需要特殊的溫控條件。

四、DHP107口服給藥后的吸收機制

研究者通過SAXS（小角X射線散射）和cryo-TEM（冷凍透射電子顯微鏡）實驗發(fā)現(xiàn)DHP107在水中會形成了一種海綿相（sponge phase）。海綿相是立方相的一種無序類似物，其粘度低于立方相，但仍保留了立方相約一半的粘膜粘附性。盡管海綿相的粘度較低，但其保留的粘膜粘附性對于DHP107的口服生物利用度有積極影響，可以使DHP107粘附在腸道的粘液層上，這是藥物吸收發(fā)生的有效部位，提高了DHP107在腸道內(nèi)的滯留時間和吸收效率。

參考文獻

[1] Jang Y, Chung HJ, Hong JW, Yun CW, Chung H. Absorption mechanism of DHP107, an oral paclitaxel formulation that forms a hydrated lipidic sponge phase. Acta Pharmacol Sin. 2017 Jan;38(1):133-145.

[2] Lee, Yong-Kyu Hong, Jung & Jang, Yura & Park, Yeong & Chung, Hesson. (2012). Development, Optimization and Absorption Mechanism of DHP107, Oral Paclitaxel Formulation for Single-Agent Anticancer Therapy.

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