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一、背景介紹

鋁是地球上最豐富的金屬元素之一，但它并不是人體必需的微量元素。盡管如此，鋁在自然界中的確廣泛存在，并且可以通過多種途徑進(jìn)入人體，包括食物、水和藥物等。然而，鋁的口服生物利用度很低，胃腸道可以攝入不到1%的鋁進(jìn)入血液中，腎臟排泄可以清除99%的鋁。這表明對于健康人來說，鋁引起的毒性風(fēng)險很小。

然而，對于特定人群，如長期接受腸外營養(yǎng)支持的腎功能不全患者以及腎臟不成熟的早產(chǎn)兒和新生兒，鋁的毒性風(fēng)險顯著增加。這是因為這些患者的腎臟排泄能力受損，導(dǎo)致體內(nèi)鋁積累的風(fēng)險增加。研究表明，對于此類患者，接受＞4~5μg/kg/d的鋁即可在人體內(nèi)蓄積，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼毒性等。

美國食品藥品管理局（FDA）建議鋁的總暴露量（TAE）不應(yīng)超過5μg/kg/d。同時要求用于全腸外營養(yǎng)的大容量注射液，以及需要進(jìn)行稀釋溶解的小容量注射液、凍干粉針劑等產(chǎn)品根據(jù)說明書進(jìn)行臨床配制后的溶液中鋁的含量不得超過25 μg/L，并且應(yīng)在說明書和標(biāo)簽中警示。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)鋁與多種疾病有關(guān)，包括透析性腦病綜合征、微細(xì)細(xì)胞貧血、骨軟化癥以及阿爾茨海默病等。盡管鋁的具體致毒機(jī)制尚不清楚，但已有證據(jù)表明鋁可能通過促進(jìn)氧化和炎癥事件來加速慢性年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

因此，雖然鋁不是人體必需的微量元素，但其過量攝入對人體健康構(gòu)成威脅，特別是對于那些腎功能受損或處于其他高風(fēng)險狀態(tài)的人群。為了保護(hù)這些人群的安全，限制鋁的攝入量是非常必要的。

二、鋁元素來源與控制

對于藥品中的鋁暴露問題，特別是在腸外營養(yǎng)（PN）中，鋁的來源和控制策略是關(guān)鍵。我們可以從多個角度分析鋁的引入途徑及其控制方法。

根據(jù)人機(jī)料法環(huán)進(jìn)行系統(tǒng)分析，鋁在腸外營養(yǎng)液中的污染主要來源于生產(chǎn)設(shè)備、原輔料以及包裝材料。生產(chǎn)設(shè)備方面，目前常用的316L不銹鋼材質(zhì)的配液罐及管路，其金屬離子浸出較少，但如果對產(chǎn)品仍有影響，可以通過使用乙二胺四乙酸(EDTA)等金屬離子螯合劑進(jìn)行鈍化處理來進(jìn)一步降低鋁及其他金屬離子遷移風(fēng)險。這表明，通過改進(jìn)設(shè)備材料或采用特定的化學(xué)處理方法可以有效減少鋁的引入。

原輔料是另一個重要的鋁來源。由于指導(dǎo)原則及法規(guī)文件中未強(qiáng)制要求控制鋁元素，所以在制定控制策略或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，鋁含量往往不會被研究或定入標(biāo)準(zhǔn)。因此，在制劑研發(fā)中需要結(jié)合所用原料藥和輔料的合成路線及檢驗報告（COA），對鋁元素的引入進(jìn)行風(fēng)險評估，并制定相應(yīng)的控制策略。此外，對于生產(chǎn)用的關(guān)鍵輔料注射用水也需要制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以控制鋁元素。

包裝材料也是鋁污染的一個重要來源?，F(xiàn)在仿制藥和一致性評價中常用的大容量注射液包材有多層共擠膜袋、小容量注射液包材有硼硅玻璃和安瓿等。在考慮腸外營養(yǎng)液的包裝材料時，需要特別注意金屬離子的遷移問題，因為氨基酸等成分具有螯合作用，可能加速包材中金屬離子的遷移。此外，由于藥液中的鹽酸鹽形式的API和高離子強(qiáng)度可能導(dǎo)致包材內(nèi)表面結(jié)構(gòu)層的破壞，因此選擇合適的包裝材料尤為重要。

根據(jù)現(xiàn)有的研究和數(shù)據(jù)，硼硅玻璃因其化學(xué)穩(wěn)定性較好，通常被認(rèn)為是較為理想的包裝材料。硼硅玻璃在金屬離子及有害元素遷移量上表現(xiàn)更佳。此外，中硼硅玻璃還顯示出良好的耐腐蝕性和密封性，這對于保證藥品質(zhì)量是非常重要的。

鈉鈣玻璃雖然成本較低，但其鋁含量較高，容易被引入到藥液中，這可能會對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。因此，在需要嚴(yán)格控制金屬離子遷移的情況下，應(yīng)盡量避免使用鈉鈣玻璃作為包裝材料。

對于有特殊要求或鋁限度較低的品種，還可以考慮使用經(jīng)過中性化處理的玻璃包材或覆膜膠塞來進(jìn)一步阻止鋁的浸出。這種處理方式可以在一定程度上減少金屬離子的遷移，從而提高藥品的安全性和穩(wěn)定性。

通過改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備、嚴(yán)格控制原輔料中的鋁含量、選擇合適的包裝材料以及關(guān)注鋁的毒性效應(yīng)，可以有效地控制藥品中的鋁暴露問題。同時，需要更多的研究來驗證當(dāng)前控制措施的有效性，并探索更有效的減少鋁污染的方法。

總之，隨著科學(xué)發(fā)展及時代的進(jìn)步，對鋁的認(rèn)知與控制逐漸趨嚴(yán)，特別是在兒童用藥方面。通過上述措施，可以進(jìn)一步保障兒童用藥的安全性和有效性。

三、鋁元素限度計算

關(guān)于鋁限度計算，有如下舉例：

→某小容量注射液（規(guī)格：25mg/ml，密度約為1），每日最大劑量50mg /g氨基酸（AA），早產(chǎn)兒推薦劑量為4g AA/kg/d，當(dāng)早產(chǎn)兒接受最大劑量本品時，鋁的暴露量不應(yīng)超過0.5μg/kg/d。

則鋁的限度可以通過以下公式計算：

日最大用量=50mg/g AA×4g AA/kg/d=200mg/kg/d

鋁的限度=0.5μg/kg/d /（200 mg/kg/d /25 mg/ml×密度）=62.5μg/L

→某大容量注射液（規(guī)格：1g/100ml，密度約為1），每日最大劑量50mg/kg，當(dāng)早產(chǎn)兒使用本品時，鋁的暴露量不超過5μg/kg/d。

則鋁的限度可以通過以下公式計算：

鋁的限度=5μg/kg/d /（50 mg/kg /10 mg/ml×密度）=1000μg/L

當(dāng)然，鋁的暴露量也可以根據(jù)上述鋁的限度進(jìn)行倒推計算。這兩個計算結(jié)果表明，不同規(guī)格的注射液在相同日最大用量下，所需的鋁限度是不同的。這主要是由于小容量注射液往往需要配伍使用，其暴露量也不同。

四、討論

在臨床使用中，腸外營養(yǎng)的小容量注射液通常需要與氨基酸注射液進(jìn)行配伍使用，就涉及到幾個配伍溶液均需滿足患者可接受的最大給藥劑量，除參考說明說的用法用量外也會參考一些主流國家的臨床指南，而不同的推薦用量會略多略少的影響藥品中鋁的暴露量，具體情況還需要根據(jù)臨床用藥進(jìn)行獲益風(fēng)險評估。

根據(jù)《美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)指南（2023）》，各國/機(jī)構(gòu)對早產(chǎn)兒PN的推薦用量如下：

這些推薦用量是基于最新的研究和臨床經(jīng)驗制定的，旨在優(yōu)化早產(chǎn)兒的營養(yǎng)支持，同時減少潛在的風(fēng)險，如腎功能損害等。

在實際操作中，醫(yī)生和護(hù)士需要根據(jù)患兒的具體情況和臨床指南，權(quán)衡不同氨基酸劑量的利弊，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣砜刂扑幤分袖X的暴露量。這包括但不限于選擇合適的氨基酸配方、調(diào)整給藥劑量以及定期監(jiān)測患兒的生理指標(biāo)。

總之，腸外營養(yǎng)的小容量注射液與氨基酸注射液的配伍使用是一個復(fù)雜的決策過程，需要考慮到多種因素，包括但不限于患者的年齡、體重、病情以及藥物的安全性和有效性。通過仔細(xì)評估和個體化治療方案，可以最大限度地提高治療效果，同時最小化潛在風(fēng)險。

五、參考文獻(xiàn)

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［4］張鑫鈺，何洋等.《美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)指南（2023）》解讀.［J］中國當(dāng)代兒科雜志.2024.26（8）：795-802