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一，抗體分子序列確認

 

在大分子藥物開發(fā)中，確定候選分子是核心步驟，類似于化學(xué)藥物的PCC（臨床前候選化合物）。以下是大分子藥物開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)流程，不同公司可能會根據(jù)具體情況有所調(diào)整：

 

1.靶點確認與藥物形式選擇：

 

o收集全面信息，確認目標(biāo)靶點。

 

o確定抗體藥物的形式，例如單克隆抗體（單抗）、雙特異性抗體（雙抗）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等。

 

2.抗原制備與免疫：

 

o制備相應(yīng)的抗原。

 

o選擇合適的動物進行免疫。

 

3.抗體篩選：

 

o利用雜交瘤技術(shù)、抗體庫篩選或單B細胞克隆技術(shù)篩選產(chǎn)生的抗體。

 

o篩選出陽性克隆。

 

4.序列分析與優(yōu)化：

 

o對陽性克隆進行測序。

 

o通過瞬時轉(zhuǎn)染（瞬轉(zhuǎn)）表達毫克級別的蛋白。

 

o進行成藥性分析。

 

o如有需要，對序列進行進一步優(yōu)化。

 

5.候選分子篩選：

 

o通過反復(fù)篩選和優(yōu)化過程，確定若干候選分子。

 

6.候選分子的大規(guī)模表達與評估：

 

o對候選分子進行更大規(guī)模的瞬轉(zhuǎn)表達或使用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞株表達蛋白。

 

o在體外和動物模型上評估其有效性和安全性。

 

7.最終分子序列確認：

 

o綜合評估各方面指標(biāo)，確定最終分子序列。

 

8.特殊藥物形式的設(shè)計：

 

o對于ADC、雙抗等特殊形式的藥物，需要進一步設(shè)計和優(yōu)化。

 

o進行成藥性評估和動物模型評估，以確定最優(yōu)組合結(jié)構(gòu)。

 

二，臨床前研究

 

在大分子藥物開發(fā)過程中，CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）工藝開發(fā)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。以下是詳細的流程：

 

1.CMC工藝開發(fā)：

 

o穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株構(gòu)建：開發(fā)穩(wěn)定表達目標(biāo)蛋白的細胞株。

 

o上下游工藝：開發(fā)和優(yōu)化細胞培養(yǎng)、蛋白純化等生產(chǎn)步驟。

 

o制劑工藝：確定藥物的制劑形式，如液體或凍干。

 

o分析方法開發(fā)：開發(fā)用于藥物質(zhì)量控制的分析方法。

 

2.細胞庫系統(tǒng)建立與工藝放大：

 

o細胞庫系統(tǒng)：建立主細胞庫和工作細胞庫。

 

o上下游工藝放大：將實驗室規(guī)模的工藝放大到中試規(guī)模。

 

o分析方法驗證：驗證分析方法的準(zhǔn)確性和可靠性。

 

3.中試批次放大生產(chǎn)：

 

o中試生產(chǎn)：在中試規(guī)模下生產(chǎn)藥物，以模擬商業(yè)生產(chǎn)條件。

 

o穩(wěn)定性研究：評估藥物在不同條件下的穩(wěn)定性。

 

o結(jié)構(gòu)表征研究：詳細分析藥物分子的結(jié)構(gòu)。

 

o毒理學(xué)研究：評估藥物的安全性。

 

o藥效學(xué)研究：評估藥物的療效。

 

o藥代動力學(xué)研究：研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。

 

o生產(chǎn)過程控制：包括細胞庫、生產(chǎn)終末細胞、細胞培養(yǎng)收獲液的鑒定，以及除病毒能力驗證。

 

4.臨床試驗申請（IND）：

 

o資料整理：整理所有研究數(shù)據(jù)和生產(chǎn)信息。

 

o撰寫申報材料：準(zhǔn)備臨床試驗申請文件。

 

o提交IND：向監(jiān)管機構(gòu)提交臨床試驗申請。

 

三，臨床試驗和CMC開發(fā)

 

在獲得臨床默示許可后，臨床試驗和CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）開發(fā)工作將同步進行。以下是詳細的流程：

 

 

1.臨床試驗：

 

oⅠ期臨床試驗：在正常人體上進行，主要進行安全性評估。對于特殊藥品（如抗腫瘤藥物），可能直接在患者上進行。

 

oⅡ期臨床試驗：在患者上進行，主要進行有效性評估。

 

oⅢ期臨床試驗：在更多的患者上進行隨機對照試驗，進一步對有效性和安全性進行評估。達到預(yù)期指標(biāo)后，可以進行新藥上市申請（NDA/BLA）。

 

oⅣ期臨床試驗：上市后進行，考察藥物在廣泛使用條件下的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系，以及改進給藥劑量等。

 

2.CMC開發(fā)工作：

 

o工藝優(yōu)化（PO）：對上下游工藝、制劑工藝、分析方法進行進一步的完善。

 

o工藝鑒定（PC）：細化控制策略和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

o工藝驗證（PV）：調(diào)試生產(chǎn)設(shè)備，提高工藝與設(shè)備的適配性，確保商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

 

3.鎖定工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

 

o完成所有必要的CMC開發(fā)工作后，鎖定各項工藝、方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

4.新藥上市申請（NDA/BLA）：

 

o達到Ⅲ期臨床試驗指標(biāo)后，提交新藥上市申請。

 

5.商業(yè)化生產(chǎn)（MFG）：

 

o獲批后，開展商業(yè)化生產(chǎn)，供應(yīng)給患者用藥。

 

6.上市后持續(xù)驗證（CPV）：

 

o上市后，對生產(chǎn)各環(huán)節(jié)進行持續(xù)性驗證，持續(xù)保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控。

 

整個流程確保了藥物從臨床試驗到商業(yè)化生產(chǎn)的順利過渡，并保障了藥品的質(zhì)量和安全性。