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一、使用中穩(wěn)定性研究的重要性

在正式講述使用中穩(wěn)定性前，我們先回顧一下生活中的場景，超市有很多食品飲料，在出廠前廠家根據(jù)其特性，采用了不同的包裝材料或包裝形式將這些食品飲料包裝起來，一是根據(jù)市場需求設(shè)置規(guī)格，便于銷售，二是根據(jù)產(chǎn)品特性選用包裝以保證食品飲料不受污染或降解。購買回家后食用者啟封，包裝有文字提示“開封后需盡快食用”。由于存放條件的復(fù)雜性，很多食品說明書中未明確包裝啟封后，食物或飲料能存放多久。日常生活中，我們也能憑借自己的嗅覺、視覺、味覺評判這些食物是否還能食用。

相同的道理，藥物包裝一旦遭到破壞，也會受到污染，但是藥品不同于食品，大多時(shí)候我們是無法通過嗅覺、視覺、味覺評估藥物是否還能服用；同時(shí)由于藥品的特殊性，一旦儲存方式有誤或放置時(shí)間過長，會導(dǎo)致藥物污染或降解引發(fā)藥品的安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)。因此，明確“藥物使用過程中的放置條件”和“啟封后藥物的使用時(shí)長”，尤為重要。

二、藥物使用中穩(wěn)定性研究法規(guī)要求

筆者查閱了國內(nèi)外使用中穩(wěn)定性研究要求，各國對藥物使用穩(wěn)定性研究比較重視，均頒布了相關(guān)法規(guī)或指導(dǎo)原則對藥物使用中穩(wěn)定性研究進(jìn)行指導(dǎo)。

三、哪些藥物需要開展使用中穩(wěn)定性研究

3.1多劑量包裝的藥物

多劑量包裝的藥物，如口服溶液劑、多劑量注射劑、滴眼劑等在使用過程中會涉及重復(fù)多次開口使用，每次開口都會引入溫度、氧氣、光照、水分等環(huán)境因素影響、同時(shí)還會引入微生物污染，需開展使用穩(wěn)定性研究。

示例1：FDA批準(zhǔn)的新冠疫苗（多劑量），明確規(guī)定啟封后應(yīng)在2-25℃貯藏，如超過12h應(yīng)丟棄。

示例2：以布洛芬混懸液為例，說明書中明確規(guī)定，貯藏在25℃以下的室溫，啟封后6個(gè)月內(nèi)可使用。

3.2需要在使用前重新配制的藥物

注射用無菌粉末、高濃度注射劑在使用前需進(jìn)行溶解或稀釋的藥物。注射用無菌粉末在使用前需使用適量的溶媒（注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或其他適宜的溶劑）進(jìn)行溶解混勻，需考察藥物與不容稀釋液的配位相容性。小容量、高濃度的注射劑使用時(shí)需稀釋至大容量的氯化鈉或葡萄糖注射液中使用，例如，氯化鉀注射液。稀釋后若不能立馬給藥，應(yīng)關(guān)注長時(shí)間放置引發(fā)的微生物風(fēng)險(xiǎn)。

示例3：注射用地西他濱說明書中明確規(guī)定，使用前需復(fù)溶、稀釋，如果15min內(nèi)未使用，需將稀釋液至2-8℃儲藏，不得超過7h。

3.3部分口服固體制劑

有些口服制劑必須正片吞服，例如腸溶片或腸溶膠囊。對于吞咽困難者，部分口服制劑是可以碾碎或混懸在溶液中服用的，但是由于碾碎過程中可能導(dǎo)致藥物晶型發(fā)生改變、粉末/溶解后藥物與外界接觸表面積增大易加速藥物降解，這類藥物需進(jìn)行使用穩(wěn)定性研究，明確使用操作過程中對藥物的影響，以支持患者給藥。

示例4：替格瑞洛片說明書規(guī)定，對于吞咽困難的患者，可將藥片碾碎，與水混合服用。

示例5：吉非替尼片說明書總規(guī)定，對于吞咽困難的患者可將丟與水中，分散10min后飲下，但分散體系不能使用碳酸飲料。

3.4部分高阻隔包裝的藥物

對于光敏感、水敏感性藥物，為了避光、防潮，部分藥物會使用塑料泡罩外加雙鋁包裝。在使用過程中雙鋁包裝去除或損壞，包裝避光、防潮性能減弱，增加了藥物不合格風(fēng)險(xiǎn)，這類藥物需考察使用中穩(wěn)定性。

示例6：雙鋁包裝藥物圖示

四、使用穩(wěn)定性方案方案設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)

由于不同藥物的劑型、規(guī)格、儲存條件、用法用量等不同，使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)研究也存在差異，在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需具體問題具體分析。雖然存在差異，但基本原則是一致的：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝形式、環(huán)境條件、使用方法、、使用數(shù)量、使用時(shí)間等，讓使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)盡可能模擬實(shí)際使用的過程，同時(shí)應(yīng)涵蓋最差使用條件。筆者整理了，使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)主要關(guān)注點(diǎn)，見下表。

五、總結(jié)

隨著認(rèn)知的不斷深入，近年來國家對藥物使用中穩(wěn)定性研究要求越來越嚴(yán)格，批次的代表性和方案設(shè)計(jì)的合理性等越來越受到關(guān)注。哪些藥物必須考察使用中穩(wěn)定性、選擇什么批次、選擇幾批、如何克服使用環(huán)境的多變性和復(fù)雜性，盡可能的模擬患者給藥等是方案設(shè)計(jì)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。作為制藥人，我們要根據(jù)法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，主動探索、創(chuàng)新，盡可能的讓使用中穩(wěn)定性研究更加透徹，以降低使用風(fēng)險(xiǎn)，護(hù)航患者用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1] In-Use Stability Studies for Multi-Dose Products (Part 1: EMA)

[2]趙娜.藥物使用中穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求及方法探討[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2021, 37(15):5.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.15.041.

[3]《化學(xué)藥品注射劑配伍穩(wěn)定性藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2024年第26號）