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摘要

 

目的 對(duì)藥典分析方法確認(rèn)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。方法 結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)文件的指導(dǎo)意見，總結(jié)并分析藥典分析方法確認(rèn)的指標(biāo)選擇，并對(duì)其合理性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 分別從藥典“通用檢測(cè)方法”“鑒別檢查法”“低濃度定量 / 限度檢查法”和“高濃度定量 / 限度檢查法”四個(gè)方面對(duì)不同類型檢查法的確認(rèn)指標(biāo)進(jìn)行了歸納、總結(jié)與論述，確定了藥典分析方法確認(rèn)的指標(biāo)。結(jié)論 明確了藥典分析方法確認(rèn)指標(biāo)的選擇依據(jù)，為制藥行業(yè)的分析方法確認(rèn)工作提供參考及借鑒。

 

【關(guān)鍵詞】藥品；分析方法；確認(rèn)指標(biāo)；藥典

 

近年來，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)發(fā)展迅速，伴隨著藥品上市許可持有人（MAH）制度的推出，持有人變更的情況大量出現(xiàn)，隨之而來的是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移工作大量增加。在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程中，分析方法轉(zhuǎn)移是其中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，而在分析方法轉(zhuǎn)移的過程中，“藥典分析方法的轉(zhuǎn)移”是其中最為常見的情況，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于分析方法轉(zhuǎn)移的相關(guān)指導(dǎo)原則，藥典分析方法的轉(zhuǎn)移采用分析方法確認(rèn)的方式，因此，科學(xué)、合規(guī)地對(duì)分析方法確認(rèn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估、確認(rèn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)最為關(guān)心的問題。

 

1、藥典分析方法確認(rèn)概述

 

分析方法確認(rèn)概念的提出最早起源于國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）2000 年發(fā)布的ICH Q7A[1]，該指導(dǎo)原則對(duì)分析方法驗(yàn)證的描述為“分析方法必須驗(yàn)證，除非是使用藥典或是其他已知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的方法”。很顯然，這句話將“非藥典分析方法”與“藥典分析方法”的驗(yàn)證區(qū)別對(duì)待，傳統(tǒng)的“非藥典分析方法”的驗(yàn)證對(duì)于已經(jīng)成熟并且納入藥典的分析方法似乎過于嚴(yán)格和刻板，并且某些確認(rèn)指標(biāo)似乎必要性不大，因此，有必要將其區(qū)別對(duì)待。

 

基于此概念的提出，美國(guó)藥典委員會(huì)發(fā)布了USP ＜ 1226 ＞分析方法確認(rèn)[2] 和 USP ＜ 1224 ＞分析方法轉(zhuǎn)移[3] 兩份指導(dǎo)文件，而《中國(guó)藥典》也在 2020 年版中新增了《9099 分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》[4] 與《9100 分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》[4] 兩個(gè)相關(guān)章節(jié)，同時(shí)，修訂《9101 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》名稱為《9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》[4]。對(duì)比美國(guó)藥典相關(guān)章節(jié)的內(nèi)容，其指導(dǎo)思想基本一致。對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，以上指導(dǎo)原則的提出，為企業(yè)的藥典分析方法確認(rèn)提供了依據(jù)，企業(yè)不必再按照復(fù)雜、常規(guī)的分析方法對(duì)驗(yàn)證指標(biāo)進(jìn)行一一確認(rèn)，只要確認(rèn)操作人員有能力成功操作藥典分析方法，即達(dá)到了分析方法確認(rèn)的目的[5] 。但是，在實(shí)際執(zhí)行過程中，根據(jù)指導(dǎo)原則的要求，企業(yè)明確藥典分析方法的 確認(rèn)指標(biāo)可以少于分析方法驗(yàn)證的指標(biāo)，而對(duì)于少到什么程度，指導(dǎo)原則中并未明確[6-7]，而是需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行評(píng)估，這也為藥典分析方法的確認(rèn)提出了挑戰(zhàn)——如何能夠正確地評(píng)估藥典分析方法的確認(rèn)指標(biāo)。

 

2、現(xiàn)行的指導(dǎo)原則

 

對(duì)于藥典分析方法確認(rèn)指標(biāo)評(píng)估的指導(dǎo)性文件相對(duì)較少，此類指導(dǎo)性文件一般都要求企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況自行評(píng)估。典型的具有可操作性的指導(dǎo)性文件有歐洲藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟（European Official Medicines Control Laboratories，OMCLs）發(fā)布的質(zhì)量管理文件《分析方法驗(yàn)證與確認(rèn)》[8] ，該文件于1999 年首次發(fā)布，最新版的更新日期為2020 年，該文件指出：藥典各論中描述的分析方法應(yīng)認(rèn)為是已經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的方法，因此只需要對(duì)分析方法的適用性進(jìn)行確認(rèn)，技術(shù)文件中詳細(xì)地列出了不同檢驗(yàn)類型以及方法確認(rèn)需要執(zhí)行的內(nèi)容[9]。另一份具有實(shí)際指導(dǎo)意義的文件為美國(guó)農(nóng)業(yè)部下屬的美國(guó)分析化學(xué)家協(xié)會(huì)（AssociationofOfficialAnalyticalChemists，AOAC）2007 年發(fā)布的《如何達(dá)到ISO17025 對(duì)方法確認(rèn)的要求》[10] ，該份指導(dǎo)原則中，一方面明確了分析方法確認(rèn)指標(biāo)的選擇，另一方面給出了指標(biāo)選擇的理由，具有很好的指導(dǎo)意義。

 

美國(guó)藥典委員會(huì)在 2022 年1 月份發(fā)布的USP＜1220 ＞分析方法生命周期[11]引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注，但是該文件重點(diǎn)對(duì)分析方法開發(fā)作了比較詳盡的闡述，對(duì)于分析方法確認(rèn)并未提出新的建設(shè)性意見，文件中提到對(duì)于分析方法轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，其確認(rèn)的程度應(yīng)當(dāng)基于分析目標(biāo)（analyticaltargetprofile，ATP）和分析方法性能的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其本質(zhì)還是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定確認(rèn)指標(biāo)，并未明確、具體地對(duì)確認(rèn)指標(biāo)予以表述。

 

基于以上原則，藥典方法都是經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法，無需進(jìn)行全部指標(biāo)的驗(yàn)證 [12]，僅需實(shí)驗(yàn)人員在規(guī)定條件下能夠重復(fù)操作，即可達(dá)到分析方法確認(rèn)的目的 [13-14]。本文以上述指導(dǎo)性文件為基礎(chǔ)，對(duì)分析方法確認(rèn)指標(biāo)的選擇依據(jù)進(jìn)行梳理與歸納，以期對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行藥典分析方法確認(rèn)時(shí)，對(duì)于確認(rèn)指標(biāo)的選擇，提供具有指導(dǎo)性的建議。

 

3、分析方法確認(rèn)指標(biāo)選擇的適用范圍

 

根據(jù)《中國(guó)藥典》中《9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》[4]、《9099 分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》[4] 、 《 9100 分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》[4] 的指導(dǎo)思想， 分析方法確認(rèn)適用于全部《中國(guó)藥典》收載的分析方法，但不適用于“微生物分析方法的確認(rèn)” 與“生物學(xué)測(cè)定方法的確認(rèn)”。其原因在于對(duì)于 “微生物分析方法”與“生物學(xué)測(cè)定方法”存在更多的生物學(xué)方面的影響因素，因此，這類分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移不在指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)，本文不對(duì)這類分析方法的確認(rèn)指標(biāo)進(jìn)行論述。

 

4、藥典中的通用檢測(cè)方法

 

無論是美國(guó)藥典還是《中國(guó)藥典》，對(duì)于通用檢測(cè)方法的規(guī)定比較明確，如果沒有特別說明，這些通用檢測(cè)方法無需確認(rèn)。通用檢測(cè)方法通常包括但不限于干燥失重、熾灼殘?jiān)?、多種化 學(xué)濕法和簡(jiǎn)單的儀器測(cè)試（如 pH 值測(cè)定法）等。

 

由此可以看出，對(duì)于藥典中的通用檢測(cè)方法，指導(dǎo)思想還是非常明確的，即無需進(jìn)行分析 方法確認(rèn)。那么對(duì)于非通用檢測(cè)方法，如“鑒別 檢查”“低濃度定量 / 限度檢查法”和“高濃度定 量 / 限度檢查法”則需要進(jìn)一步評(píng)估其確認(rèn)指標(biāo)，以開展分析方法的確認(rèn)工作。

 

5、藥典中的鑒別檢查

 

鑒別檢查是藥典收載分析方法中最為常見的 一個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目，鑒別檢查是根據(jù)藥物組成、分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，采用化學(xué)、物理或生物方法判斷藥物是否為“目標(biāo)藥物”[15] 。關(guān)于 AOAC 與 OMCLs 對(duì)藥典方法鑒別檢查確認(rèn)指標(biāo)的具體要求，AOAC 鑒別檢查確認(rèn)指標(biāo)參見表 1 ，OMCLs 鑒別檢查確認(rèn)指標(biāo)參見表2。

 

由此可以看出，鑒別試驗(yàn)的方法確認(rèn)只需要確認(rèn)其專屬性。那么以2022 年發(fā)布的USP＜1220 ＞分析方法生命周期的評(píng)估觀點(diǎn)來看，僅確認(rèn)其專屬性是否違背其分析目標(biāo)（ATP）呢？首先，對(duì)于分析方法驗(yàn)證來說，鑒別檢查是需要對(duì)“專屬性”和“耐用性”指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)的，對(duì)于藥典方法而言，其耐用性已經(jīng)進(jìn)行了充分的考慮。以利福平為例，在其紫外鑒別中，藥典中明確規(guī)定了樣品用量、溶劑用量、緩沖液pH值、最大吸收波長(zhǎng)、最小吸收波長(zhǎng)等參數(shù)，對(duì)于此類可能影響耐用性的測(cè)定條件，藥典方法已經(jīng)給予了充分考慮，規(guī)定了相關(guān)范圍，因此，鑒別試驗(yàn)的方法確認(rèn)不必對(duì)“耐用性”指標(biāo)再次進(jìn)行確認(rèn)，僅確認(rèn)其“專屬性”，是符合USP＜1220 ＞分析方法生命周期的評(píng)估觀點(diǎn)的。

 

6、藥典中的低濃度定量 / 限度檢查法

 

對(duì)于藥典方法中收載的限度、含量檢查來說，大致可以分為兩種情況：第一種情況為被測(cè)物濃度在定量限或檢測(cè)限附近的檢測(cè)，樣品濃度較低；第二種情況為被測(cè)物濃度遠(yuǎn)高于定量限或檢測(cè)限。低濃度定量 / 限度檢查法這類檢測(cè)中最為常見的一類就是殘留溶劑檢測(cè)法，各國(guó)藥典附錄中都收載有殘留溶劑檢測(cè)法。AOAC與 OMCLs  對(duì)低濃度定量 / 限度檢查法確認(rèn)指標(biāo)作出了具體要求，AOAC低濃度定量 / 限度檢查確認(rèn)指標(biāo)參見表 3 ，OMCLs 有關(guān)物質(zhì)檢查確認(rèn)指標(biāo)參見表4。

 

通過以上 AOAC與OMCLs對(duì)于定量/ 限度檢查確認(rèn)指標(biāo)的對(duì)比可以看出，確認(rèn)指標(biāo)的要求是存在一定差異的。AOAC對(duì)于定量檢測(cè)，確認(rèn)指標(biāo)包括“準(zhǔn)確度”“精密度”“專屬性”“檢測(cè)限”“定量限”；對(duì)于限度檢測(cè)，確認(rèn)指標(biāo)包括“專屬性”“檢測(cè)限”“定量限”。而OMCLs中對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查僅要求“專屬性”和“限度值”。其主要區(qū)別在于定量檢測(cè)中是否需要對(duì)“準(zhǔn)確度”“精密度”進(jìn)行確認(rèn)。而造成這種差異的本質(zhì)原因是兩份指導(dǎo)原則的分析方法分類差異造成的，AOAC是按照“低濃度檢測(cè)”和“高濃度檢測(cè)”進(jìn)行的分類，而OMCLs是按照“有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)”和“含量檢測(cè)”進(jìn)行的分類，并且藥典中“有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)”通常是采用“限度檢測(cè)”方式，因此，OMCLs 在此處的規(guī)定相當(dāng)于 AOAC 的“限度 檢測(cè)”部分，而“定量檢測(cè)”部分，歸類在了“含量 檢測(cè)”的確認(rèn)部分。因此，本質(zhì)上 AOAC 與 OMCLs 對(duì)于定量 / 限度檢查確認(rèn)指標(biāo)的要求是一致的。

 

而對(duì)于“檢測(cè)限”和“定量限”AOAC 的要求是 全部確認(rèn)，這樣規(guī)定可能會(huì)產(chǎn)生一些誤解，因?yàn)閷?duì)于“定量檢測(cè)”其限度值定義為“定量限”；對(duì)于“限 度檢測(cè)”其限度值定義為“檢測(cè)限”，這里 OMCLs 定義為“限度值”是比較合理的。因此，此部分建議 按照《中國(guó)藥典》的指導(dǎo)原則，對(duì)于“定量檢測(cè)”只 確認(rèn)“定量限”；對(duì)于“限度檢測(cè)”只確認(rèn)“檢測(cè)限”。

 

7、藥典中的高濃度定量 / 限度檢查法

 

對(duì)于高濃度定量 / 限度檢查法，其濃度相對(duì) 較高，而含量檢查，大多數(shù)情況下與此種情況類似，因此，將OMCLs 對(duì)于含量檢查方法的確認(rèn)在本部分一并論述。AOAC 高濃度定量 / 限度檢查確認(rèn)指標(biāo)參見表5 ，OMCLs 含量測(cè)定確認(rèn)指標(biāo)參見表 6。

 

AOAC 規(guī)定，此種情況需要對(duì)“專屬性”“準(zhǔn)確 度”和“精密度”三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)，而 OMCLs 規(guī) 定除以上三個(gè)指標(biāo)外，還需要進(jìn)行“線性”指標(biāo)的 確認(rèn)。首先，對(duì)于濃度遠(yuǎn)高于“檢測(cè)限”或“定量 限”的情況，其“檢測(cè)限”或“定量限”的確定，基本是沒有意義的。其次，“線性”指標(biāo)是定量檢測(cè)的一個(gè)確認(rèn)指標(biāo)（限度檢測(cè)不涉及），由于分析方法 針對(duì)的是較高濃度的檢測(cè)或含量檢測(cè)，樣品濃度相對(duì)較高，樣品的濃度范圍變化也相對(duì)較大，因此，對(duì)于此種情況“線性”指標(biāo)的確認(rèn)還是有必要的。

 

綜上，高濃度定量/限度檢查法（包括含量檢 測(cè)）確認(rèn)指標(biāo)選擇時(shí)，對(duì)于定量檢測(cè)，包括“準(zhǔn)確 度”“精密度”“專屬性”“線性”；對(duì)于限度檢測(cè)，包括“準(zhǔn)確度”“精密度”“專屬性”。

 

8、結(jié)論

 

分析方法確認(rèn)是企業(yè)在使用藥典分析方法時(shí)， 在實(shí)際使用條件下，為了確定方法的適用性所開展的確認(rèn)工作。本文分別從“通用檢測(cè)方法”“鑒別檢查法”“低濃度定量/ 限度檢查法”和“高濃度定量/ 限度檢查法”四個(gè)方面對(duì)不同類型分析方法的確認(rèn)指標(biāo)進(jìn)行了歸納、總結(jié)與論述，即“通用檢測(cè)方法”無需確認(rèn)；“鑒別檢查法”需要確認(rèn)專屬性；“低濃度定量/ 限度檢查法”的定量檢測(cè)需要確認(rèn)“準(zhǔn)確性”“精密度”“專屬性”“定量限”；“低濃度定量/ 限度檢查法”的限度檢測(cè)需要確認(rèn)“專屬性”“檢測(cè)限”；“高濃度定量/限度檢查法”的定量檢測(cè)需要確認(rèn)“準(zhǔn)確度”“精密度”“專屬性”“線性”；“高濃度定量 / 限度檢查法”的限度檢測(cè)需要 確認(rèn)“準(zhǔn)確度”“精密度”“專屬性”。本文以行業(yè)內(nèi)技術(shù)指導(dǎo)性文件的指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估與論述，以期為相關(guān)行業(yè)在分析方法確認(rèn)工作中提供參考及借鑒。

 

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