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摘要：生物制品與其他藥品具有明顯的區(qū)別，其本身具有復雜多變的特點，對光線、溫度等影響因素高度敏感，在滿足普通藥品穩(wěn)定性有關要求的前提下，應更多的關注影響其質量的因素。生物制品在開展穩(wěn)定性研究時應關注影響其質量和有效期等的因素，結合其產品特點、結構特性、質量標準制定等情況，制定適合其產品穩(wěn)定性考察的方案并有效執(zhí)行，控制風險。本文通過對生物制品穩(wěn)定性研究的有關因素及常見缺陷分析，旨在為穩(wěn)定性研究提供參考和借鑒。

穩(wěn)定性研究貫穿于生物制品全生命周期，在研發(fā)階段、支持上市階段及上市后研究階段中起重要的作用，是為了解生物制品原液、制劑及部分中間產品在各種環(huán)境影響下質量變化情況，是產品有效期設定的依據，可用于對產品生產工藝、制劑處方、包裝材料選擇及變更合理性的判斷，同時也是產品質量標準制訂和提升的基礎。本文中生物制品是指以微生物、細胞等為起始原材料，用生物技術制成，用于預防、治療人類疾病的無菌制劑，沒有囊括所有生物制品，對于按生物制品管理等的其他特殊類別品種及新型生物制品，應根據產品的特點開展相應的研究。

本文通過對影響生物制品質量屬性的關鍵因素進行分析與討論，結合生物制品穩(wěn)定性研究開展的各種因素、研究有關內容、不同階段穩(wěn)定性研究開展情況、近年來國內監(jiān)管機構在生物制品穩(wěn)定性研究方面的部分缺陷，為企業(yè)在生物制品穩(wěn)定性研究開展方面提供一定參考。

 

1、 生物制品穩(wěn)定性研究因素分析

生物制品活性成分的結構中通常含有多個活性基團，這些活性基團具有不同的化學不穩(wěn)定性趨向，相比化學藥品等小分子藥物更易受外界環(huán)境影響，經常發(fā)生水解、酶解和氧化等化學過程，以及變性、聚集和沉淀等物理降解，對溫度、濕度、光照、酸堿度等因素更敏感，可影響產品的結構特性和生物活性等質量屬性，對產品質量造成不可逆影響，針對不同的穩(wěn)定性研究試驗需考察的試驗條件有所不同[1]。

生物制品穩(wěn)定性研究一般包括長期穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性和影響因素試驗研究[1]。長期穩(wěn)定性是生物制品研發(fā)和質量控制中的關鍵步驟，為制定原液和制劑成品有效期提供重要的依據，考察條件應與擬儲藏條件或經批準的儲藏條件保持一致，以確保藥物在規(guī)定的有效期內保持其安全性、有效性和質量穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性試驗通常是在比長期穩(wěn)定性考察條件較高溫度下進行，同時選擇適宜濕度進行控制，通過加速條件考察可以評估產品在貯存、包裝、運輸、使用等過程中短暫偏離實際儲藏條件的影響，為確定產品有效期提供數據支持，有助于闡明藥物的降解途徑，也可輔助于分析方法驗證。影響因素試驗(又稱強制條件試驗) 是通過強制破壞條件，了解藥物分子固有的穩(wěn)定性，最終確定藥物的降解途徑以及可能產生的降解產物，同時進一步論證分析方法的檢驗能力，試驗條件一般比加速試驗更為苛刻，在生物創(chuàng)新藥工藝變更的質量可比性及生物類似藥的分析相似性評價等方面應用較廣，通過較短的考察時間，可以觀察到藥物質量屬性的變化，便于分析不同產品之間的差異。

 

2、 生物制品穩(wěn)定性研究有關內容

本文綜述的穩(wěn)定性研究包括上市申報階段及上市后產品的穩(wěn)定性研究，對于藥學研究、臨床階段、相容性研究等階段的穩(wěn)定性研究可基于相應的法規(guī)或指南要求及產品特點開展。

2.1 研究樣品

生物制品穩(wěn)定性研究對象一般通常包括原液、成品及部分中間產品等。穩(wěn)定性研究的樣品批次數量應基于法規(guī)及研究目的確定，通常至少為3 批[2]。研究樣品應采用與實際貯存相同的包裝容器與密閉系統，或者使用相同材質的包裝容器模擬包裝形式，能代表規(guī)?；a的制品，不同批次的制劑應來自不同批次的原液。對于樣品濃度不一致的多種規(guī)格的產品，建議分別開展穩(wěn)定性研究；對于具有不同裝量、不同單位或不同重量的制劑進行穩(wěn)定性試驗時，一般采用矩陣法或歸一法(括號法) 選擇代表性樣品開展穩(wěn)定性研究。另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應結合研究目的考慮產品放置方向，如正立、倒立或水平放置等。

2.2 研究條件

研究條件應根據研究目的和產品自身特性進行摸索與優(yōu)化。根據前期研究成果對各種影響因素(如溫度、濕度、光照、反復凍融、振動、氧化、酸堿等) 進行綜合考慮，制定長期、加速和影響因素試驗等的穩(wěn)定性研究方案。

根據不同的產品特性和擬儲存條件，選擇合適溫度進行穩(wěn)定性研究。生物制品通常為冷藏或者冷凍保存，針對擬冷藏的產品建議長期考察溫度為5 ℃±3 ℃，加速考察溫度為(25±2)℃；針對擬冷凍存儲產品， 建議長期考察溫度為−(20±5)℃ ， 加速考察的溫度為(5±3)℃ 或(25±2)℃。對于需要在−20 ℃ 以下存儲的產品，也可根據產品自身特性設定合適的試驗溫度。

濕度也是影響生物制品穩(wěn)定性的重要因素，如果可以證明容器與密閉系統具有良好的密封性能，則不需要考慮不同濕度條件下的穩(wěn)定性，同時應關注半透性容器不同容積在不同濕度條件下對產品的影響。

對于可能對光敏感的生物制品，需要進行光照條件下的穩(wěn)定性，以評估光照對產品穩(wěn)定性的影響。根據ICH 指導原則，樣品至少需要暴露條件為總照度為1.2×106 lx·h 和近紫外燈能量為200 W·h·m−2[3]。此外， 在試驗中應設置對照樣品，將對照樣品置于暗條件下，并置于與光照樣品相同條件下，以平行比較二者之間的差異。

對于需要冷凍保存的生物制品(如原液)，驗證并評估其在反復凍融條件(次數基于實際生產情況) 下產品的質量變化情況；而對于冷藏保存的生物制品，尤其是原液或者中間體階段，其是否開展需基于產品性質與實際使用情況而確定。

在實際操作中，模擬生物制品在運輸和儲存過程中可能遇到的振動情況，評估其對產品質量的影響，以確保其在使用過程中的安全性和有效性。

氧化是蛋白質中主要的化學降解途徑之一，易于發(fā)生氧化的氨基酸殘基有甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸，根據產品特點設計氧化試驗考察其對產品質量的影響[4]。

適宜的溶液pH 值是維持蛋白質質量穩(wěn)定的重要條件，在生物制品生產過程中，因工藝步驟的需要經常對中間產品進行酸堿度的調整，如高低pH 滅活等步驟，偏酸或偏堿的條件可能引起蛋白性質改變，比如多聚體的增加、片段的增多等，進而影響產品的質量。

2.3 研究項目

考慮到生物制品自身的特點，穩(wěn)定性研究中應采用多種物理、化學和生物學等試驗方法，對產品進行全面分析與檢定。檢測項目應至少包括產品敏感且可能反映產品質量、安全性和/或有效性的項目，如鑒別試驗、效價、純度等，同時建議對年度檢測時間點，應盡可能進行全面檢定；同時應考慮生物制品原液、制劑及中間產品在選擇研究項目是應重點考察的內容。

鑒別是最直觀反映產品質量和一致性的方式，結合生物制品分子結構，選取特異性高、專屬性強的分析方法對產品鑒定，常規(guī)生物制品通常選取肽圖、等電點或生物學等一種或兩種以上方法，必要時，可采用供試品與參比品相比較；而對于新型生物制品則主要在于其核酸水平的鑒別，如CAR-T 細胞治療產品與基因治療產品則通常采用核酸分子鑒定技術[5]。

效價是評價生物制品穩(wěn)定性的重要指標之一，直接影響到產品的療效和安全性，根據產品作用機制，通常選擇生物學活性和結合活性進行效價評估，需要與經過標準化的參比物質比較，從而獲得產品的活性。

常規(guī)生物制品的純度主要包括分子大小變異體和電荷變異體，在穩(wěn)定性研究中重點關注產品的降解和聚合情況，尤其是長期穩(wěn)定性試驗中出現的具有明顯變化的降解產物和聚合物，應盡可能進行鑒定。分子大小變異體通常采用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺毛細管電泳(CE-SDS) 和分子排阻色譜(SEC) 等方法，趙健等[6] 通過對重組人源化單克隆抗體(rhumAb1) 進行高溫(40℃) 處理富集分子大小變異體，結合液質聯用(LCMS)的方法，對SEC 分析中的4 個組分和非還原CE-SDS 分析中的7 個組分完成結構鑒定，發(fā)現聚體為單抗的二聚體形式，主要的片段是由重鏈的鉸鏈區(qū)斷裂造成的。電荷變異體通常采用全柱成像毛細管等電聚焦電泳(icIEF)、離子交換色譜(IEX)、毛細管區(qū)帶電泳(CZE) 等方法，Gandhi 等[7]將一種IgG1 抗體置于25 ℃ 條件下，孵育6個月，針對穩(wěn)定性過程中顯著增加的酸性組分開展了詳細的研究，結果表明酸性組分的增加主要是由蛋白質的脫酰胺、異構化和片段等降解途徑引起的。

不溶性微粒也是評價產品，尤其是成品(注射劑) 安全性的重要指標之一，對于注射液中不溶性微粒檢查方法，各國藥典收載的方法均為光阻法和顯微計數法，但是對各方法的適用條件的限定不同，企業(yè)應基于產品特性，制定科學合理的控制措施[8]。對于生物制品注射劑而言，產品中的蛋白有聚集并形成不溶性微粒的傾向，且這種聚集會在一定程度上影響藥效，增加潛在的免疫原性風險，因此不溶性微粒檢測也應包括在穩(wěn)定性考察中。

另外，外觀(例如顏色和澄清度等)、含量、可見異物、pH 值、注射用無菌粉末的水分和無菌檢查等項目應結合產品特性開展相應研究。對于一些特殊的生物制品，其穩(wěn)定性考察研究的項目應基于其分子結構或者特性開展相應的研究[9]，如抗體偶聯藥物(antibody drug conjugates， ADCs)作為一類特殊的抗體藥物，是由抗體、小分子和連接子三部分組成， 不同的偶聯方式產生的ADC 分子形式不同， 藥物/抗體比率(drug to antibody ratio， DAR) 也會有所不同[10]， DAR 值是ADC 藥物穩(wěn)定性的關鍵評價指標，應結合分子特性開發(fā)適宜的檢測方法， 常用的方法包括HPLC/UV、LC-QTOF/MS 和UV-Vis 等[11]，盡管小分子通常采用共價結合的方式與抗體進行偶聯，但是小分子的脫落也是在穩(wěn)定性研究中值得關注的[12]。

2.4 研究時間

生物制品穩(wěn)定性研究時間根據產品的有效期及放置條件的不同，設定的研究時間點有所差異，在實際操作過程中根據產品質量情況，比如初期穩(wěn)定性試驗結果，靈活調整時間安排。

長期穩(wěn)定性時間點根據ICH[13] 和中國藥典中穩(wěn)定性試驗指導原則有關要求，如果產品的預定有效期在1 年或更短，那么在前3 個月，建議每月進行1 次穩(wěn)定性試驗，之后則每3 個月進行1 次。若產品的有效期超過1 年，則在第1 年內每3 個月進行1 次試驗，第2 年每6 個月進行1 次，之后每年進行1 次。長期穩(wěn)定性試驗的目的是確保產品在整個有效期內始終符合標準要求，原則上應該在《藥品生產質量管理規(guī)范》(Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP) 規(guī)定的存放時限內持續(xù)進行，直至產品被判定為不合格為止。

加速穩(wěn)定性一般是介于長期穩(wěn)定性試驗和影響因素試驗之間，在加速穩(wěn)定性為期考察6 個月的研究中，至少在開始和結束等的3 個時間點進行考察，必要時可增加考察頻率，應盡可能觀察到產品不合格。

影響因素是比加速試驗更加劇烈的條件，有助于識別產品可能的降解產物，研究的持續(xù)時間通常達到產品發(fā)生5%~20% 的降解，保證降解產物的水平是藥物的真實降解而不是方法變異，同時避免藥物發(fā)生過度降解[14]。

 

3、 不同階段穩(wěn)定性研究開展情況

穩(wěn)定性試驗是貫穿于整個藥品研制(研發(fā)、臨床)、上市及上市后質量研究的各個階段，如何根據不同階段的目的和特點，科學、有效、高效地設計和開展穩(wěn)定性研究非常的重要。

3.1 藥品研制階段

在早期研發(fā)階段，往往對產品特征尚缺乏全面的了解，工藝和控制尚未確定和優(yōu)化，為支持產品通過新藥臨床研究申請(investigational new drug，IND)，通常選擇合理且科學的穩(wěn)定性研究策略。IND 申報時需提供工藝、生產、質量、動物藥理學/毒理學以及臨床方案等信息，以評估該產品安全性是否支持進入人體試驗。在《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》中指出“穩(wěn)定性研究結果應能支持I 期臨床試驗”[15] ，申報臨床時，臨床試驗用的藥物原液和制劑應進行長期和加速穩(wěn)定性研究，制劑長期穩(wěn)定性考察時長應涵蓋藥物放行檢測、儲存和運輸、早期臨床試驗方案中給藥時間和間隔周期等[16]。由于生物制品通常具有較復雜的結構，因此在臨床前研究階段，也應適當進行影響因素穩(wěn)定性研究[17]，有助于對產品特性進行評估，方便后續(xù)臨床試驗用藥物生產、保存和運輸條件的確定。此外，還應考慮臨床用藥的給藥方式，進行相應的配伍穩(wěn)定性試驗，已確保臨床用藥的安全性及有效性。

3.2 支持藥品上市階段

根據《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則》(征求意見稿)(2023 年7 月)，確證性臨床試驗階段，應參考相關指導原則，制定全面的穩(wěn)定性研究的方案，以支持擬申請上市產品貯存期的設定[18]。

產品有效期的制定應根據真實時間/真實溫度的數據，因此應選擇≥3 批能代表生產規(guī)模情況的原液和制劑進行長期條件下的研究，穩(wěn)定性研究的期限應至少能夠涵蓋所開展的臨床試驗的要求[3]。此外，應在上市申請前完成原液和制劑的加速條件和影響因素試驗(如極端pH、光照、振蕩、凍融、高溫、氧化等)，以確認原液和制劑的內在的穩(wěn)定性、潛在的降解途徑及擬用的分析方法的穩(wěn)定性指示能力與適用性，為產品有效期的制定提供支持性證據。對于產品的容器包裝系統，在臨床試驗期間應開展制劑貯存容器全面的相容性(浸出物、可提取物)、密封性研究，已確認所使用包裝系統的安全性[18]。此外，生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，應對產品的運輸條件開展模擬試驗研究。在穩(wěn)定性試驗時，充分考慮運輸路線、交通工具、運輸距離、運輸時間、裝載模式、外界環(huán)境以及運輸時可能遇到的最差條件，確認產品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產品的穩(wěn)定性，并評估產品在短暫地脫離擬定保存條件下對產品質量的影響，盡可能對產品脫離冷鏈的溫度、次數、總時間等制定相應的要求[13]。

若在臨床試驗期間產生藥學變更，應按需提供強制/加速穩(wěn)定性對比研究數據以及長期穩(wěn)定性數據，提供變更后穩(wěn)定性研究計劃，并承諾按照穩(wěn)定性研究計劃進行穩(wěn)定性研究。若涉及，還應提供直接接觸包裝材料的相容性研究數據[18]。

3.3 上市后研究階段

藥品上市后，仍然需要對商業(yè)化生產階段的藥品進行穩(wěn)定性研究，通常前期研究階段的穩(wěn)定性都具有一定的局限性，上市產品的真實穩(wěn)定性，應采用實際生產條件下商業(yè)化規(guī)模的樣品進行考察。上市后穩(wěn)定性研究主要包括持續(xù)穩(wěn)定性研究和變更/偏差等調查的穩(wěn)定性研究。持續(xù)穩(wěn)定性研究包括加速試驗和長期試驗，目的是在有效期內監(jiān)控已上市藥品的質量，對藥品的包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。

若生物制品在獲得上市許可后，在生產、質控方面發(fā)生變更，則需對變更前后產品開展穩(wěn)定性可比性分析，評價變更對產品質量的影響。變更引發(fā)的穩(wěn)定性研究方案需要根據變更對產品的影響程度綜合確定，需能充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況，可通過進行加速或者強制降解穩(wěn)定性試驗來確定產品的降解趨勢，對比變更前后的產品質量。如果原液的變更可能會影響制劑的穩(wěn)定性，則應同時對原液和制劑進行強制降解和/或加速穩(wěn)定性可比研究和長期穩(wěn)定性考察[19]。

 

4、 生物制品核查穩(wěn)定性研究方面中常見缺陷舉例

通過對近年來在生物制品注冊核查及日常檢查過程中有關缺陷進行匯總與分析，發(fā)現主要集中在穩(wěn)定性試驗方案制定與執(zhí)行方面、數據可靠性(異常結果處置)、檢驗過程及相關記錄規(guī)范性等方面，與化學藥品注冊核查穩(wěn)定性研究常見缺陷類似[20]，見表1。

 

5、 分析與探討

藥品穩(wěn)定性研究貫穿于制品的全生命周期中，對于評價產品質量和療效具有非常重要的意義。通過系統的穩(wěn)定性研究以全面考察其質量和療效的變化，探究分子固有穩(wěn)定性，為藥品有效期的制定及后續(xù)生產、儲存、使用等條件提供充分的依據。

在穩(wěn)定性方案制定和執(zhí)行方面，充分評估產品特性及各個試驗因素的影響，制定科學合理的方案，按照方案設置相應條件并徹底的執(zhí)行；在數據可靠性及異常數據的處置方面，建立合理的接受標準和檢驗方法，必要時采用適宜的統計方法對試驗結果進行評估，有些數據在穩(wěn)定性研究過程變異較小，通常無需對此進行統計學分析，只需提供簡單的理由即可。對于不同批次產品的穩(wěn)定性數據應評估批間的一致性，同一批次的產品在不同時間點的穩(wěn)定性數據應進行趨勢分析，對于發(fā)現的異常數據及時、合理的進行相應的調查處置；在檢驗過程規(guī)范性方面按照GMP 中質量控制實驗的有關要求開展，規(guī)范影響的檢驗操作及記錄。

同時，在產品的不同階段，需根據各階段的特點和目的，采用不同的穩(wěn)定性考察手段，以期能更好的完成各階段的研究目標，對不同階段的產品穩(wěn)定性要求不能一概而論，如在藥品研制階段，尤其是早期研發(fā)階段，其制劑穩(wěn)定性的目的主要用于探索不同處方下藥物的穩(wěn)定性，試驗設計中會保留變動的空間，已達到試驗目的；另外，在研發(fā)階段也應考慮制品、輔料等與包材相互作用，如包材中硅油對于制劑穩(wěn)定性的影響，是否有輔料的降解作用等，都應予以關注；而以上市申請階段的目的則更多的是驗證性試驗，試驗條件準備足夠充分，方案設計足夠完善，以證明產品的穩(wěn)定性可滿足申報要求；產品上市后進行的穩(wěn)定性試驗屬于是監(jiān)控性試驗，用于監(jiān)控已上市產品在效期內的穩(wěn)定性，保證已上市產品的質量。

生物制品生產企業(yè)或者持有人在開展穩(wěn)定性研究時，結合生物制品自身產品特點及質量管理體系建設情況，在全生命周期的不同階段，對影響產品質量和療效的各關鍵因素進行充分評估，切實落實穩(wěn)定性方案的執(zhí)行，關注研究過程中出現的異常結果或趨勢，不斷地提升穩(wěn)定性研究水平，切實保障藥品的安全。

 

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