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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-10-10 12:46
血管支架是用于治療冠心病等心腦血管疾病的重要醫(yī)療器械，主要分為冠脈支架、腦血管支架、大動脈支架、腎動脈支架等。而生物可降解聚合物支架，顧名思義，則是由可生物降解的聚合物材料制備而成的血管支架，又稱為可吸收支架。其在動脈植入過程中，起到支撐血管內(nèi)皮的作用。當血管修復(fù)后，支架則可以被吸收、降解，從而可恢復(fù)原有血管的結(jié)構(gòu)和功能，所以是一種比較理想化的支架類型。
現(xiàn)有報道的可降解支架大多具有良好的生物相容性、降解性和加工性，但目前在臨床應(yīng)用中仍存在著降解時間可控性差、力學(xué)強度不足、易出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)等缺陷。本文通過對國內(nèi)外血管支架用可降解聚合物的相關(guān)專利申請情況進行歸納、統(tǒng)計和梳理分析，總結(jié)了現(xiàn)有技術(shù)中的研究重點，并對生物可降解性支架的未來發(fā)展趨勢作出了預(yù)測。
1、專利申請數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析
在國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)（主要采用CNABS、CNTXT、DWPI 數(shù)據(jù)庫）中，以關(guān)鍵詞（血管支架、降解、吸收、聚乳酸、聚酯、stent、scaffold、degrada+、bioabsorb+、PCL、PGA、PLA、PHBV 等）配合 IPC/CPC分類號（A61F2/8+、A61F2/9+ 等）進行檢索，共獲得2656項專利申請，檢索截至2022年5月22日。
圖1為全球血管支架用可降解聚合物領(lǐng)域的專利申請量趨勢圖。從圖中可以看出，2000 年以后，隨著經(jīng)濟技術(shù)的不斷發(fā)展以及科研工作者的不斷努力，全球的血管支架專利技術(shù)發(fā)展迅速，該領(lǐng)域的研發(fā)投入持續(xù)增長，血管支架全球需求不斷擴大。自2007年專利申請量增長漸緩，總體布局基本形成，且一直維持在較高水平，呈現(xiàn)出非常良好的發(fā)展前景。
圖2和圖3分別為全球相關(guān)專利申請的地域統(tǒng)計分析和申請人統(tǒng)計，從中可以看出，申請量前 5 的國家分別為中國、美國、德國、日本和瑞士。申請人主要包括企業(yè)申請人和高校申請人，國外申請人中申請量排名第一的是美國雅培公司，國內(nèi)則是上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司。
經(jīng)全球相關(guān)專利技術(shù)主題統(tǒng)計分析，在全部標引的專利中，涉及可降解支架結(jié)構(gòu)的專利占比為37%，涉及材料的占比為38%，涉及制備工藝占比為25%。由此可以看出，可降解支架材料和結(jié)構(gòu)一直屬于研發(fā)熱點，而可降解支架的制備工藝仍然具有較大的研發(fā)空間，后勁十足。
2、重點專利技術(shù)解析
1.血管支架用可降解聚合物材料種類
依據(jù)材料種類，血管支架用可降解聚合物材料主要分為聚乳酸類、多元共聚類和復(fù)配類三種。聚乳酸是最常見的生物可降解聚合物材料，具有較好的生物相容性，自20世紀 90年代起，聚乳酸血管支架相繼出現(xiàn)，并在此后的幾十年間一直作為研究主體。例如，CN103877624A、CN110051889A等眾多專利都公開了以聚乳酸為主要材質(zhì)的可降解聚合物支架。
除了聚乳酸、聚己內(nèi)酯等聚酯類可降解支架以外，近年來其他種類可降解聚合物的研究也逐漸增多，例如CN105944155A公開了一種藥物洗脫支架及其制備方法和應(yīng)用，支架基體為聚酯、聚氨基酸、聚多糖和藥物緩釋層。CN101732764A公開了一種殼聚糖血管支架及其制備方法，支架基體為殼聚糖纖維。
此外，為克服單一聚合物的性能局限，還可以采用多元共聚和復(fù)配手段進行改性。例如，CN103030795A將左旋丙交酯、三亞甲基碳酸酯、乙交酯三種單體進行開環(huán)聚合，由此制得的共聚物支架韌性得到了提高。US2006058868A1公開了在支架中加入增塑劑以增強支架的剛性。
2.可降解聚合物血管支架技術(shù)發(fā)展重點
當前生物可降解聚合物血管支架的技術(shù)發(fā)展重點和熱點主要集中在對其力學(xué)性能、降解速率、藥物控釋、生物活性、支架顯影等方面的改進。
[力學(xué)性能 ]
生物可降解聚合物普遍存在力學(xué)強度較低的缺陷，但理想的血管支架需要具備一定的力學(xué)性能以支撐狹窄閉塞段的血管，并減少血管的彈性回縮。改善可降解聚合物用血管支架力學(xué)性能的手段主要有如下幾種：
a.加入增強劑和增塑劑
加入增強劑、增塑劑來改善聚合物的力學(xué)性能是高分子材料領(lǐng)域的常規(guī)手段，也是最
早采用的方法。例如，JP2005168646A公開了添加長度為0.1 ~ 100 μm 的碳纖維作為增強劑；US2011057339A1公開了添加生物陶瓷顆粒以增加聚合物材料的韌性和模量；
US2014011957A1公開了在聚（L-丙交酯）中復(fù)配含磷膽堿基團的共聚物來增加斷裂強度；CN110051889A公開了在聚乳酸基質(zhì)中添加了0.5% ~80% 的聚乳酸纖維，兩者相容性好，能有效增強支架的拉伸強度，平均強度達到 90 ~110 MPa。
b.從材料自身進行改進
材料的結(jié)晶度、分子量、分子結(jié)構(gòu)對其力學(xué)性能的影響較大，一些專利申請正是從上述方面進行考量的。例如，WO2008002479A2在基質(zhì)聚合物中加入聚合物納米顆粒作為聚合物成形過程中的成核點，形成基質(zhì)聚合物的結(jié)晶域，限制聚合物鏈的移動自由度，從而增強聚合物的韌性、強度和模量。US2007282435A1采用支鏈聚合物來制備支架，增強了機械穩(wěn)定性，降低了物理老化和應(yīng)力松弛。US20100262224A1采用超高分子量（大于106g/mol）的聚（L-丙交酯）來制備支架，抗疲勞性和抗斷裂性都有了較大提高。WO2011096241A1在聚酯支架主體中添加了具有一個或多個芳環(huán)的芳香族化合物，利用芳香環(huán)的堆積作用使聚酯的分子鏈更規(guī)則地排列，提高機械強度。
c.從結(jié)構(gòu)方面進行改進
一旦支架材料確定后，支架的機械性能在很大程度上就取決于支架設(shè)計結(jié)構(gòu)，許多專利通過設(shè)計特定的支架結(jié)構(gòu)來獲得較好的力學(xué)性能。例如，CN107708620A公開了一種閉孔結(jié)構(gòu)的支架，由在縱向方向上以 90°~170° 的交叉角相交的彎曲支桿構(gòu)成，所述支架具有優(yōu)異的縱向柔性和徑向強度。
CN209377815U公開了一種立體骨架，由矩形骨架一以及矩形骨架二組成，兩者通過連接骨架進行固定與整合，連接骨架則由直性骨架以及曲性骨架通過連接鈕構(gòu)造而成，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，增強了血管支架的徑向支撐力。
d.從制備工藝方面進行改進
還有一些專利著眼于從支架的制備工藝方面進行改性以提高支架的力學(xué)性能。例如，US2010213634A1在低于可降解聚合物的熔融溫度下對其進行縱向伸長和扭曲，使該取向材料具有改善的徑向力和抗蠕變性。CN102371670A采用吹塑成型工藝制備生物可降解支架，吹塑坯型時使坯型的每個波桿中的材料都沿其波桿處的受力方向進行高度取向，可以有效提高支架的強度和韌性。
[降解速率 ]
生物可降解聚合物支架的主要優(yōu)勢在于其后期可降解，但聚合物的降解速率需得到有效調(diào)控，若降解速率過快，力學(xué)支撐過早喪失，臨床療效得不到充分的發(fā)揮；若降解速率過慢，降解產(chǎn)物在血管內(nèi)長期滯留，損害血管壁的完整性，且會導(dǎo)致血管再狹窄的可能。當前，控制可降解聚合物用血管支架降解速率的主要手段有采用降解速率不同的組分共混或共聚、添加降解速率調(diào)節(jié)劑等。
a.共混或共聚
通過分子量及分子量分布來調(diào)節(jié)聚合物的降解速度有很大的局限性，因而一般采用共混或共聚的方法調(diào)控。例如，US2007050018A1在聚合物基質(zhì)中加入與其降解速率不同的纖維，通過調(diào)節(jié)纖維的種類以及纖維在聚合物基質(zhì)中的取向來調(diào)節(jié)支架的降解速率。
CN103374208A采用由至少兩種不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的順序排列并通過熔融的方式制備可梯度降解的聚合物支架。
CN106589336A公開了一種PTMC-LLA-GA共聚物支架，先利用三亞甲基碳酸酯（TMC）開環(huán)聚合制備相對柔性的 PTMC 大分子預(yù)聚物，再與左旋丙交酯（LLA）、乙交酯（GA）進行開環(huán)無規(guī)聚合，TMC 單元的引入，使得該共聚物降解產(chǎn)物的酸性降低，并且通過加入不同含量的GA 單元可以調(diào)控共聚物的體內(nèi)降解速度。
b.添加降解速率調(diào)節(jié)劑
添加可以調(diào)節(jié)降解速率的組分也是實現(xiàn)支架降解速率可控的一種常見方式。例如，US2007282434A1公開了添加生物陶瓷納米顆粒來調(diào)控材料的降解時間。US2012290071A1公開了一種具有延遲性的降解加速的聚合物支架，其在PLLA 基質(zhì)中分散有表面被侵蝕性聚合物包封的 L-丙交酯顆粒，當支架暴露在濕氣中時，表面侵蝕性聚合物在選定的誘導(dǎo)時間后侵蝕掉以加速降解。
另外，還有其他一些手段可以有效調(diào)控聚合物的降解速率。例如，CN110496250A（已駁回）公開了一種光控可降解聚合物支架，在 PLGA 支架表面構(gòu)建光熱涂層（即包裹光敏劑吲哚菁綠的 ZIF-8 晶體層），在808nm近紅外光照射下通過光熱涂層的光熱效應(yīng)來調(diào)控 PLGA 支架的降解速率。
[藥物控釋]
目前常用的藥物涂層支架的制備方法是將聚合物，多為聚乳酸及其共聚物，與抑制再狹窄的藥物制成混合溶液，涂敷到血管支架表面，溶劑干燥后即在支架表面形成聚合物藥物涂層。但單純以可降解聚合物作為藥物載體，藥物的釋放速度往往不能得到很好的控制。當前主要針對支架涂層組分、涂層結(jié)構(gòu)、藥物濃度等方面進行改進來實現(xiàn)藥物控釋。
US2007078513A1采用聚合物梯度涂層，每一層至少影響一種與摻入其中的藥物化合物釋放相關(guān)的物理性質(zhì)（如溶解度常數(shù)、分子量、洗脫曲線和結(jié)合強度），從而將藥物可控地釋放到局部區(qū)域。US2008299164A1采用包括支鏈結(jié)構(gòu)的取代聚己內(nèi)酯作為藥物涂層載體，其支鏈側(cè)基可以幫助藥物從載體中受控釋放。US2010023116A1使聚合物基質(zhì)與藥物進行配位，從而使基質(zhì)中的藥物洗脫速率隨 pH值增加而增加。
CN102448406A針對藥物涂層的厚度隨結(jié)構(gòu)進行漸變式設(shè)計，降低隨著支架的擴張變形而在藥劑涂層中產(chǎn)生的應(yīng)變或應(yīng)力，避免藥劑脫落；CN102579172A針對藥物涂層的濃度進行漸變式設(shè)計，自前端至后端涂層上藥物濃度逐漸降低，通過這種設(shè)計，可以保證支架植入血管后雖然受到血流的沖刷作用，但是仍保持支架內(nèi)軸向上藥物濃度的基本均衡。
[生物相容性]
可降解支架后期需要被機體吸收和降解，因而生物相容性也是需要考量的另一個重要方面。CN201143321Y提出了在支架涂層上交替地涂覆多層絲素肽層和幾丁糖層，可以大大提高支架涂層與血液的相容性，降低支架術(shù)后心臟血管晚期再狹窄率。US2011118827A1指出在可降解聚酯基質(zhì)中分散有生物陶瓷納米粒子，可出乎意料地改善生物相容性。CN109776778A提供了一種具有堿性共聚中心的可控生物降解的共聚物，由不同旋光比的丙交酯、己內(nèi)酯和堿性共聚中心制備，該共聚物可以改善因聚乳酸降解引起的 pH 值下降，提高共聚物的生物相容性。
[支架顯影]
聚合物材料通常具有較低的密度，在X光下幾乎不可見。在進行介入手術(shù)時，醫(yī)生無法對支架準確定位，很可能給患者帶來傷害，加大手術(shù)風(fēng)險，故可降解支架的顯影性能具有很重要的意義。一些專利針對支架顯影功能作了研究，例如，US2008058919A1將不透射線的金屬顆?；旌匣蚍稚⒃诨|(zhì)聚合物中來實現(xiàn)支架顯影；
US2008009939A1將X 射線顯影劑作為涂層涂覆在支架表面；WO2009099958A1公開了在支架兩端另外添加支撐體用來填充顯影物質(zhì)；CN103169556A在支架主體的連接直桿上預(yù)留有孔，孔中填充有在X射線可顯影的標志物，標志物由外保護層-顯影層-內(nèi)保護層組成，可控制在6個月~ 2 年時間之內(nèi)完全降解，顯影時間更持久。
3、技術(shù)發(fā)展趨勢預(yù)測
可降解聚合物支架被稱之為冠脈介入領(lǐng)域的“第四次革命”，當前基本上處于研發(fā)階段，臨床應(yīng)用較少，但研究價值和發(fā)展空間很大。該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向可能在：
①新材料研發(fā)——力求獲得強度高、韌性好、生物相容性佳、降解速率可控、加工容易的綜合性能；
②新結(jié)構(gòu)設(shè)計——根據(jù)特定材料和支架使用位置設(shè)計出相應(yīng)合理的支架結(jié)構(gòu)，在滿足醫(yī)用功能的基礎(chǔ)上最大程度發(fā)揮出材料特性；
③新工藝探索——如采用4D打印等先進聚合物加工制備工藝，注重結(jié)構(gòu)精度和降低生產(chǎn)成本，推廣臨床應(yīng)用；
④新功能定制——如針對疾病種類和病人需求，通過定制化的功能性涂層，賦予支架其他醫(yī)用性能，一物多用，針對不同患者提供定制化產(chǎn)品。
4、雅培可降解支架技術(shù)分析
由圖3可以看出，美國雅培公司在生物可降解支架領(lǐng)域的研究處于全球的領(lǐng)先地位。其生產(chǎn)的聚乳酸支架Absorb也是全球首款獲得CE認證和上市批準的可降解支架產(chǎn)品，相關(guān)專利申請量遠超其他申請人，且在全球主要國家和地區(qū)都作了專利布局。
雅培公司自20世紀90年代就開始進行可降解聚合物支架的技術(shù)研發(fā)，技術(shù)主題涉及支架主體材料、涂層材料、支架結(jié)構(gòu)、制備工藝等各方面。通過對相關(guān)專利進行梳理分析發(fā)現(xiàn)，雅培公司早期主要針對支架結(jié)構(gòu)進行設(shè)計，側(cè)重于研究支架的藥物緩釋功能。自 2005 年后開始著眼于對支架主體/涂層材料進行研究，側(cè)重于提高支架的力學(xué)性能和獲得可控的降解速率。現(xiàn)篩選出部分重點專利，展示于下圖中：
參考文獻：DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2022.06.014
來源：醫(yī)休神介說
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