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摘  要

 

近年來(lái)我國(guó)在嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T cell）治療領(lǐng)域的研究非?；钴S。由于該領(lǐng)域技術(shù)迭代快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，藥學(xué)研究和變更方面的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)有限，CAR-T 產(chǎn)品藥學(xué)變更的評(píng)估、研究以及申報(bào)、審評(píng)對(duì)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了多方面的挑戰(zhàn)。本課題組聚焦于自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更案例及其共性問(wèn)題與挑戰(zhàn)，進(jìn)行了行業(yè)調(diào)查、法規(guī)與案例收集和研討以及變更管理工具評(píng)估，并提出了多項(xiàng)建議，期望為企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)管理CAR-T 藥學(xué)變更提供參考。相關(guān)法規(guī)收集與分析結(jié)果顯示，我國(guó)和美國(guó)在法規(guī)方面均走在前沿，總體原則均為基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)；在細(xì)節(jié)和實(shí)踐上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)均處于持續(xù)研究、探討和完善的階段。行業(yè)調(diào)研結(jié)果顯示，企業(yè)藥學(xué)變更主要目的之一是降低成本以提高產(chǎn)品可及性，主要挑戰(zhàn)包括企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)變更理解的差異、溝通機(jī)制以及審評(píng)審批時(shí)長(zhǎng)。收集的藥學(xué)變更案例包括多種變更情形，其中針對(duì)擴(kuò)大生產(chǎn)產(chǎn)能，建議基于適當(dāng)產(chǎn)品與工藝知識(shí)經(jīng)驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)管控和無(wú)菌驗(yàn)證，可使用同步驗(yàn)證，適當(dāng)時(shí)使用模擬驗(yàn)證輔助。就上市后變更管理工具，建議試行ICH Q12 批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）幫助管理自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更。

 

In recent years, research in the field of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in China has been active.Due to the rapid iteration of technologies in this field, complex manufacturing processes, and relatively limited experience in pharmaceutical research and changes, the evaluation, research, submission, and review of chemistry, manufacturing, and controls (CMC) changes in CAR-T products present various challenges for both companies and regulatory agencies. The Cell and Gene Therapy Products Committee of the China Society for Drug Regulation organized a task force comprising several leading domestic cell therapy companies to focus on case studies and common challenges related to CMC changes in autologous CAR-T products. The group conducted industry surveys, collected regulatory data and case studies, and evaluated change management tools, providing recommendations for companies and regulatory agencies to manage CMC changes for CAR-T products. Regulatory analysis revealed that both China and the United States are at the forefront of policy development,with general principles based on science and risk. However, both regulatory agencies are still exploring and refining details and practices. Industry surveys indicated that one of the main purposes of CMC changes is to reduce costs and improve product accessibility, with major challenges including differences in understanding between companies and regulatory agencies,communication mechanisms, and approval timelines. The collected CMC change cases involves various scenarios, including capacity expansion. For such changes, it is recommended to use concurrent validation based on appropriate product and process knowledge, risk control, and sterile validation, with simulation validation as an auxiliary when necessary. For postmarket change management tools, the study suggests piloting ICH Q12 Post-Approval Change Management Protocol (PACMP) to help manage post-market CMC changes for autologous CAR-T cell therapy products.

 

關(guān)鍵詞

 

自體；嵌合抗原受體T 細(xì)胞；細(xì)胞治療產(chǎn)品；藥學(xué)變更；生產(chǎn)產(chǎn)能，驗(yàn)證策略；批準(zhǔn)后變更管理方案

 

autologous; chimeric antigen receptor T cell; cell therapy products; CMC changes; production capacity; validation strategies; post-approval change management protocol

 

自從首款嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T cell）治療產(chǎn)品被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)上市以來(lái)，CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域的臨床治療中取得了可觀的成果， 全球的CAR-T 細(xì)胞治療臨床研究也得到了迅猛發(fā)展，尤其是美國(guó)和我國(guó)，其登記注冊(cè)的臨床研究數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家和地區(qū)。經(jīng)筆者統(tǒng)計(jì)， 全球已有10 款CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市，我國(guó)有5 款CAR-T 產(chǎn)品獲批上市。

 

CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝新穎且復(fù)雜，技術(shù)迭代較快。目前CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品市場(chǎng)仍不夠成熟，為了提高CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的可及性，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，研發(fā)企業(yè)不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝、擴(kuò)大生產(chǎn)產(chǎn)能以符合市場(chǎng)需求，并不斷探索對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的理解，包括分析方法的優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更等。無(wú)論是臨床試驗(yàn)期間，還是產(chǎn)品上市后階段，CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品均面臨頻繁的藥學(xué)變更。然而，不論是從研發(fā)企業(yè)對(duì)藥學(xué)變更的實(shí)踐角度，還是從監(jiān)管法規(guī)對(duì)變更的管理角度，目前經(jīng)驗(yàn)均相對(duì)有限，這給變更研究、申報(bào)及審評(píng)均帶來(lái)了多方面的挑戰(zhàn)。

 

在監(jiān)管科學(xué)方面，雖然細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究是中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的重點(diǎn)項(xiàng)目之一[1-2]，但產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展不斷對(duì)監(jiān)管體系的建設(shè)和完善提出更高要求，臨床轉(zhuǎn)化研究的規(guī)范性和科學(xué)性有待提高[1-4]，藥學(xué)變更的迫切需求對(duì)技術(shù)評(píng)價(jià)及監(jiān)管也提出了新的挑戰(zhàn)[5]。本文對(duì)比了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）和FDA 發(fā)布的藥學(xué)變更相關(guān)指導(dǎo)原則，就藥學(xué)變更關(guān)注點(diǎn)對(duì)行業(yè)進(jìn)行了調(diào)研，重點(diǎn)收集了CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的多種藥學(xué)變更情形和來(lái)自企業(yè)界的變更實(shí)踐案例，并就代表性案例進(jìn)行了深入分析、提出了建議，以期為企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)管理CAR-T 藥學(xué)變更提供參考。

 

1、 我國(guó)和美國(guó)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更相關(guān)指導(dǎo)原則比較

 

目前，全球主要國(guó)家或監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)頒布了藥品開發(fā)相關(guān)的系列監(jiān)管文件，包括法規(guī)、指南、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice ，GMP）以及一些地方性規(guī)范、團(tuán)體規(guī)范等。但這些監(jiān)管文件大多針對(duì)化學(xué)藥品和傳統(tǒng)生物制品，專門針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更的法規(guī)文件并不多見。

 

近年來(lái)，我國(guó)努力推動(dòng)建立和完善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管體系，藥品監(jiān)管部門發(fā)布的先進(jìn)療法產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則，如《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《體外基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》等，對(duì)于指導(dǎo)相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)開發(fā)具有重要意義。同時(shí)，多名行業(yè)研究者開展了相關(guān)研究，全面梳理了我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管體系現(xiàn)狀，分析國(guó)外細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系，并探究對(duì)構(gòu)建我國(guó)監(jiān)管體系的啟示[6]。

 

CDE 在2023 年6 月發(fā)布了《自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究問(wèn)題與解答（征求意見稿）》，廣泛收集社會(huì)各界的意見和建議，此后于2023 年11 月發(fā)布《自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究的問(wèn)題與解答》正式文件[7]。美國(guó)FDA在2023 年7 月，發(fā)布了《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)變更及可比性》（Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products） 征求意見稿[8]。對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)文件的定位不同。FDA 的文件是一個(gè)較高層面的指導(dǎo)原則，包含了管理、溝通和技術(shù)等多方面內(nèi)容；CDE 的文件專注于藥學(xué)變更的常見問(wèn)題與技術(shù)要求，將變更研究的一般原則、細(xì)胞治療產(chǎn)品變更研究的特殊性和可比性研究方案通過(guò)問(wèn)答的方式進(jìn)行闡述指導(dǎo)，并對(duì)8 個(gè)具體變更情形給出了技術(shù)解答、建議和指導(dǎo)，對(duì)企業(yè)開展藥學(xué)變更與研究更具有實(shí)際的指導(dǎo)意義?；诖?，筆者總結(jié)了幾點(diǎn)思考：在現(xiàn)有指導(dǎo)原則和技術(shù)文件的基礎(chǔ)上，考慮在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，起草和頒布更高層面的細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研發(fā)與變更總體指導(dǎo)原則；在可比性研究中，闡述和明確藥學(xué)可比是否充分，以及是否需要非臨床或臨床數(shù)據(jù)的支持；考慮和明確ICH Q12 變更管理工具對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品的使用[9]。

 

2、 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更行業(yè)調(diào)研

 

基于細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，課題組進(jìn)行了行業(yè)調(diào)研，內(nèi)容主要包括：變更管理一般問(wèn)題、CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)變更、體外基因修飾系統(tǒng)相關(guān)變更、質(zhì)量控制相關(guān)變更、變更可比性、穩(wěn)定性研究等。通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查共獲得CAR-T 細(xì)胞治療及相關(guān)領(lǐng)域的22 家公司反饋。從受訪企業(yè)分布狀況來(lái)看，涵蓋了CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)、設(shè)備試劑耗材供應(yīng)以及合同研究組織/ 合同開發(fā)和生產(chǎn)組織（Contract Research Organization/Contract Development and Manufacturing Organization，CRO/CDMO）等上下游和服務(wù)環(huán)節(jié)，提示調(diào)查結(jié)果可在一定程度上反映CAR-T 細(xì)胞治療領(lǐng)域普遍關(guān)注的挑戰(zhàn)和難點(diǎn)。

 

對(duì)問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，企業(yè)開展藥學(xué)變更的主要目的之一是降低成本以提高產(chǎn)品可及性。由此可見，企業(yè)面臨的大部分變更都有可能是計(jì)劃內(nèi)的變更。對(duì)這類變更可采取前瞻性的管理方式。大部分受訪者認(rèn)為細(xì)胞治療產(chǎn)品的變更具有挑戰(zhàn)性，主要的挑戰(zhàn)是企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)變更理解的差異，其他的挑戰(zhàn)還包括變更對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的評(píng)估、變更級(jí)別判定、變更溝通機(jī)制、變更審評(píng)審批時(shí)長(zhǎng)等。因此，制定合理的可降低成本的變更計(jì)劃、加深業(yè)界各方對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及工藝的理解和與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流等對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更的評(píng)估和高效開展具有重要意義。

 

對(duì)于ICH Q12 建議的變更管理工具，44% 的受訪者認(rèn)為ICHQ12 變更管理工具對(duì)CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品具有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義；34% 的受訪者了解ICH Q12 變更管理工具， 但是不清楚是否對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品具有指導(dǎo)意義；19% 的受訪者不了解ICH Q12的變更管理工具。課題組認(rèn)為，采用ICH Q12 建議的變更管理工具來(lái)管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的變更有利于提高企業(yè)在變更管理方面的水平以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的效率。但是，大部分的受訪者不了解ICH Q12 推薦的變更管理工具或不清楚該工具對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品變更的意義。因此加強(qiáng)ICH Q12 變更管理工具的宣傳和交流，對(duì)推動(dòng)ICH Q12 變更管理工具在我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域的實(shí)施具有重要意義。

 

3、 自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)能擴(kuò)增變更驗(yàn)證策略

 

課題組從國(guó)內(nèi)多家頭部細(xì)胞治療公司收集了18 個(gè)藥學(xué)變更案例， 包括產(chǎn)能變更、場(chǎng)地變更、工藝變更、物料變更、檢測(cè)方法變更和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更等多個(gè)方面。通過(guò)對(duì)變更案例進(jìn)行分析整理，并對(duì)多個(gè)代表性案例進(jìn)行深入剖析，以期了解相關(guān)企業(yè)對(duì)CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品特定藥學(xué)變更問(wèn)題的認(rèn)知和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本文僅就生產(chǎn)產(chǎn)能擴(kuò)增案例進(jìn)行闡述，結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)提出針對(duì)產(chǎn)能擴(kuò)增驗(yàn)證策略的建議，供企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論與參考。

 

自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品要求生產(chǎn)制備的獨(dú)立性，即每個(gè)生產(chǎn)批次僅可制備唯一患者的樣本。因此，細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)能擴(kuò)增經(jīng)常是增加鏡像生產(chǎn)模塊或在同一生產(chǎn)模塊中增加生產(chǎn)頻次，同時(shí)生產(chǎn)工藝、流程、控制、物料、分析方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均不發(fā)生變化。針對(duì)產(chǎn)能擴(kuò)增，目前國(guó)內(nèi)外采用的驗(yàn)證策略可大致分為傳統(tǒng)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證以及模擬驗(yàn)證3 類，其優(yōu)缺點(diǎn)分析、法規(guī)支持以及相應(yīng)的國(guó)內(nèi)外案例或經(jīng)驗(yàn)如表1 所示。

企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品所處的生命周期階段以及產(chǎn)能擴(kuò)增具體情況制定合理的產(chǎn)能驗(yàn)證方案。在確認(rèn)工藝穩(wěn)健性的前提下，結(jié)合已有產(chǎn)能驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)，建議可采用同步驗(yàn)證的策略進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)增，如有必要，可考慮結(jié)合模擬驗(yàn)證的方式。例如，針對(duì)已批準(zhǔn)的生產(chǎn)模塊，在生產(chǎn)工藝、物料、檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均保持不變的情況下，僅通過(guò)增加生產(chǎn)頻次進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)增， 可考慮使用無(wú)菌工藝驗(yàn)證（Aseptic Processing Validation，APV） 挑戰(zhàn)重點(diǎn)工藝步驟和操作時(shí)長(zhǎng)，然后開展生產(chǎn)商業(yè)批和（或）臨床批的同步驗(yàn)證。適當(dāng)時(shí)，可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)支持同步驗(yàn)證策略的實(shí)施，并通過(guò)后續(xù)GMP 所要求的APV 進(jìn)一步支持。在開展產(chǎn)能擴(kuò)增驗(yàn)證之前，建議企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論確定驗(yàn)證策略、方案、標(biāo)準(zhǔn)以及在驗(yàn)證過(guò)程中生產(chǎn)樣品的放行和用途。

 

對(duì)于在已批準(zhǔn)的生產(chǎn)模塊中僅通過(guò)增加生產(chǎn)頻次的產(chǎn)能擴(kuò)增，鑒于資源配置，通常采用逐級(jí)放大的研究策略。目前，針對(duì)此類變更仍需啟動(dòng)注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)，頻繁的注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)對(duì)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會(huì)造成較大資源占用，也可能影響患者可及性。建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)該情形的首次變更進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，后續(xù)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，決定是否啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)核查。

 

4、 使用PACMP 管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后變更的可行性分析

 

4.1 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更的監(jiān)管挑戰(zhàn)

 

針對(duì)自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床研究期間的藥學(xué)變更，目前已有完善的申報(bào)機(jī)制，一般由CDE 負(fù)責(zé)審評(píng)審批及監(jiān)管[11]。對(duì)于上市后的藥學(xué)變更，根據(jù)其級(jí)別和風(fēng)險(xiǎn)程度，由CDE 或省級(jí)藥品監(jiān)管部門受理或批準(zhǔn)[12]。但目前省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)于新興的細(xì)胞治療產(chǎn)品尚難以進(jìn)行備案，有些中等或微小變更也通常被要求向CDE 提出申請(qǐng)，從而將中等或微小變更作為重大變更進(jìn)行對(duì)待，導(dǎo)致審評(píng)審批周期延長(zhǎng)，部分甚至需要注冊(cè)檢驗(yàn)和注冊(cè)核查，可能造成一些不必要的資源消耗，極大影響了變更的及時(shí)實(shí)施和產(chǎn)品的生產(chǎn)與供應(yīng)。

 

4.2 ICH Q12 變更管理工具及在我國(guó)的實(shí)施情況

 

ICH《Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》關(guān)注產(chǎn)品生命周期管理， 引進(jìn)了既定條件（Established Conditions，EC）、批準(zhǔn)后變更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol，PACMP） 和產(chǎn)品生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等變更管理工具，以更具預(yù)測(cè)性和更有效的方式加強(qiáng)對(duì)上市后藥學(xué)變更的管理[9]。在ICH Q12 實(shí)施之前，美國(guó)FDA 與歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 就有類似PACMP 的概念和實(shí)踐， 前者為可比性方案（Comparability Protocol，CP）， 后者為PACMP。因此，美國(guó)FDA 在實(shí)施ICH Q12 初期試行的是EC 和PLCM， 而歐盟實(shí)施ICH Q12 時(shí)試行的是PACMP。

 

我國(guó)在該指導(dǎo)原則的準(zhǔn)備與實(shí)施方面做了大量的工作。在過(guò)去5 年中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)舉行了大量關(guān)于ICH Q12 的培訓(xùn)、研討與行業(yè)會(huì)議，進(jìn)行了廣泛深入的國(guó)內(nèi)外討論與交流。2023 年4月26 日，CDE 發(fā)布了《關(guān)于公開征求ICH〈Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮〉實(shí)施建議意見的通知》，就ICH Q12實(shí)施建議公開征求意見[13]。2023年8 月25 日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于適用〈Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮〉國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告》[14]。公告指出，“申請(qǐng)人可以按照目前我國(guó)變更管理的相關(guān)法規(guī)規(guī)章和指導(dǎo)原則進(jìn)行變更管理，也可以在提交上市申請(qǐng)和/或補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)采用Q12 提供的新方法進(jìn)行變更管理。申請(qǐng)人在實(shí)施ICH Q12 前，應(yīng)充分評(píng)估是否具備適用該指導(dǎo)原則的研發(fā)基礎(chǔ)和實(shí)施條件。”同時(shí)鼓勵(lì)在提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)前與CDE 進(jìn)行溝通交流。但目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)采用PACMP 管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后變更的先例。

 

4.3 使用PACMP 管理的可行性分析

 

在CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)過(guò)程中，企業(yè)對(duì)其工藝和產(chǎn)品的理解遠(yuǎn)不如傳統(tǒng)小分子和大分子藥物， 給EC 和PLCM 帶來(lái)了困難。同時(shí)，基于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更的挑戰(zhàn)以及我國(guó)申報(bào)機(jī)制的特點(diǎn)， 建議先嘗試采用PACMP 幫助管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市后藥學(xué)變更。

 

傳統(tǒng)上市后變更申請(qǐng)方式與使用PACMP 管理上市后變更申請(qǐng)方式的流程對(duì)比如圖 1 所示[15]。二者申報(bào)方式和研究時(shí)間線的區(qū)別導(dǎo)致了變更申報(bào)、批準(zhǔn)以及實(shí)施的差異， 如圖 2 所示。與傳統(tǒng)上市后變更申請(qǐng)方式相比，PACMP 管理上市后變更的方式有助于加快變更實(shí)施進(jìn)程，提高變更管理水平和效率，確保穩(wěn)定的產(chǎn)品供應(yīng)。

可使用PACMP 的藥學(xué)變更種類包括中等變更和重大變更，例如：在同一生產(chǎn)場(chǎng)地?cái)U(kuò)大生產(chǎn)產(chǎn)能；增加病毒生產(chǎn)車間，使用相同的生產(chǎn)工藝和功能等同的生產(chǎn)設(shè)備；物料國(guó)產(chǎn)化替代變更；病毒載體有效期延長(zhǎng)；細(xì)胞產(chǎn)品有效期延長(zhǎng)；檢測(cè)場(chǎng)地變更；制備病毒用細(xì)胞庫(kù)變更；采血程序優(yōu)化等。

 

關(guān)于采用PACMP 管理CAR-T 產(chǎn)品上市后變更的申報(bào)與實(shí)施流程的思考與建議如圖3所示。企業(yè)與CDE 溝通交流變更計(jì)劃與方案并提出申請(qǐng)， 由CDE 對(duì)變更計(jì)劃與方案進(jìn)行審評(píng)審批。如擬定變更申報(bào)類別為年報(bào)，在變更計(jì)劃和方案被批準(zhǔn)后，企業(yè)可執(zhí)行變更及后續(xù)相應(yīng)行動(dòng)。如擬定變更申報(bào)類別為備案，企業(yè)需提前與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通交流，討論后續(xù)行動(dòng)方案與步驟并提出申請(qǐng)；待變更計(jì)劃和方案被批準(zhǔn)后，企業(yè)向省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行備案申報(bào)；省級(jí)藥品監(jiān)管部門根據(jù)變更的可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)申報(bào)進(jìn)行審評(píng)、驗(yàn)收與批準(zhǔn)。有必要時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。待備案批準(zhǔn)后，企業(yè)可實(shí)施變更。

如果采用PACMP 管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后變更，企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)除了關(guān)注申報(bào)與審評(píng)審批之外，還需要考慮注冊(cè)檢驗(yàn)與現(xiàn)場(chǎng)核查的問(wèn)題。在注冊(cè)檢驗(yàn)方面，針對(duì)中等變更的情形，如果通過(guò)PACMP 以及后續(xù)的省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案，是否可以避免不必要的注冊(cè)檢驗(yàn)；針對(duì)重大變更的情形，如果通過(guò)PACMP 申報(bào)批準(zhǔn)， 以及后續(xù)必要的省級(jí)藥品監(jiān)管部門驗(yàn)收與核查，風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到了管控，除常規(guī)注冊(cè)檢驗(yàn)之外，是否可考慮采用其他方式（如批次分析報(bào)告等）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在現(xiàn)場(chǎng)核查方面，針對(duì)中等變更的情形，如果通過(guò)PACMP 以及后續(xù)的省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案，建議此類變更無(wú)需現(xiàn)場(chǎng)核查。如有必要，可通過(guò)年度檢查等形式進(jìn)行核查。針對(duì)重大變更的情形，在CDE 批準(zhǔn)PACMP 之后，如省級(jí)藥品監(jiān)管部門接到申報(bào)備案并進(jìn)行了驗(yàn)收，可考慮將現(xiàn)場(chǎng)核查作為驗(yàn)收的一部分，確保風(fēng)險(xiǎn)得到足夠管控。

 

當(dāng)然， 除了上述考量因素， 還有其他關(guān)鍵因素對(duì)保障PACMP 有效使用極為重要，如企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的理解、變更研究設(shè)計(jì)、對(duì)ICH Q12 的理解與實(shí)踐；監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)ICH Q12 PACMP 的理解與實(shí)施；各級(jí)藥品監(jiān)管相關(guān)部門之間的協(xié)調(diào)統(tǒng)一；企業(yè)與各級(jí)藥品監(jiān)管相關(guān)部門的充分溝通等。利用PACMP 管理不僅能充分評(píng)估和管控變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，還能更有效利用相關(guān)資源，加速變更的實(shí)施，從而降低產(chǎn)品供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，盡可能滿足患者的醫(yī)療需求。建議企業(yè)可提前就PACMP 及其申報(bào)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，選擇合適針對(duì)CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后變更項(xiàng)目進(jìn)行試行。

 

5、 結(jié)語(yǔ)

 

基于CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，其藥學(xué)變更對(duì)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了多方面的挑戰(zhàn)。本文聚焦于自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床研究期間和上市后藥學(xué)變更案例以及共性問(wèn)題與挑戰(zhàn)，進(jìn)行了行業(yè)調(diào)查、課題研討和思考。在法規(guī)方面，建議我國(guó)頒布細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研發(fā)與變更的總體指導(dǎo)原則，進(jìn)一步闡明可比性是否需要非臨床和臨床數(shù)據(jù)的支持、變更管理工具（如PACMP）的使用、企業(yè)與監(jiān)管部門溝通交流以及報(bào)告途徑等事項(xiàng)，以更好地指導(dǎo)企業(yè)開展藥學(xué)變更與研究。針對(duì)藥學(xué)變更實(shí)踐，本研究收集了18 個(gè)來(lái)自企業(yè)的實(shí)際案例，其中針對(duì)擴(kuò)大生產(chǎn)產(chǎn)能的驗(yàn)證策略，建議基于相關(guān)產(chǎn)品與工藝知識(shí)經(jīng)驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)管控和無(wú)菌驗(yàn)證等考慮，可使用同步驗(yàn)證，適當(dāng)時(shí)使用模擬驗(yàn)證輔助。此外，就上市后變更管理，本研究探討并分析了采用PACMP 管理CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后變更的可行性，建議試行PACMP幫助管理自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更，并在實(shí)踐中不斷完善。

 

引用本文

 

曹曉平＊，王武成，方淑平，王金輝，王永增，林右晨，封華，李付英，常桂紅，周新騰，王國(guó)旭，王越＊.自體嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品藥學(xué)變更實(shí)踐與思考[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2024.09（248）：16-25.