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問題:項目發(fā)補要求重新工藝驗證，遞交時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只有6個月，這種CDE會給怎么批？

這個問題有三種情況：一種情況，在前面遞交NDA上市時，注冊批次和工藝驗證批次不同，有單獨進行穩(wěn)定性研究。注冊批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)仍然被認可有效支持效期，可以按注冊批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)給到效期。

在什么情況一下，注冊批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)會被認為仍然有效？

企業(yè)需要對比NDA上市市注冊批次與重新工藝驗證批次之間的差異，如工藝和質(zhì)量是等效的，可與CDE溝通，制劑產(chǎn)品的效期制定仍按原注冊批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)實際時間制定，得到CDE的同意。

第二種情況，注冊批次與工藝驗證批次為同一批次，在發(fā)補時被要求重新工藝驗證，那么以前工藝驗證批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)很大可能性會被認為沒有代表性，因此發(fā)補后制劑的效期需要重新驗證后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。

根據(jù)當前的案例情況，目前CDE只批準有實際穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持的效期，即發(fā)補時遞交6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，批準時至多有12個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，效期也會被這個時間。這對產(chǎn)品商業(yè)化管理提出了挑戰(zhàn)，上市后抓緊延長效期。

第三種情況，在前面遞交NDA上市時，注冊批次和工藝驗證批次不同，有單獨進行穩(wěn)定性研究。但與發(fā)補后的工藝驗證批次相對，有很大差異，不具有代表性。即制劑效期還是需要重新驗證批次的數(shù)據(jù)支持，后面活動可參考第二種情況。

IND相關問題

問題1:境內(nèi)不再進行繼續(xù)研發(fā)，還是要提交一次DSUR嗎？

答：需要，這份最后的DSUR應當包含截止到研發(fā)停止時的所有重要安全性信息，并明確指出這是境內(nèi)提交的最后一次DSUR。

問題2:對于臨床試驗的補充申請需要按照申請表要求勾選相應的每條嗎？這個顯示的是已上市品種的，還是只需要勾選其他就行。

答：有看到長三角的培訓寫的是勾選其他。

問題3:對照藥（膠囊，外購）的膠囊殼上有印字，為避免破盲，擬采用將對照藥套膠囊殼的方式掩蓋膠囊殼上的印字，那么套上膠囊殼后還需要什么補充研究嗎？需要全檢放行嗎？

答：應充分評估改包裝或者標簽后的數(shù)據(jù)，比如穩(wěn)定性和溶出，說明進行的操作對原產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生重大影響。或者生產(chǎn)試驗藥與陽性對照藥的模擬膠囊，試驗組服用試驗藥+對照藥模擬膠囊，對照組服用試驗藥模擬膠囊+對照藥，兩種模擬膠囊的外觀和重量分別與對應的藥物相同。

問題4:IND期間補充申請還沒獲批，樣品可以用于臨床嗎？

答：從合規(guī)性角度來看，建議是獲批之后再進行臨床。但是從實操角度，如果未產(chǎn)生的實質(zhì)性的受試者安全性風險，應該也是可以接受的，風險就申請人自擔了。臨床研究期間變更指南中沒有要求批準之后再上臨床研究，但臨床研究機構的倫理要求也需要關注一下。

問題5:某化藥3類品種，國內(nèi)現(xiàn)無仿制制劑和原料藥批準上市。制劑企業(yè)A關聯(lián)原料藥企業(yè)B申報，在制劑臨床試驗開展期間，原料藥企業(yè)B在辦理生產(chǎn)許可證增項時被當?shù)厥【痔岢隽艘粭l奇怪的要求-要求完成臨床試驗后才能做生產(chǎn)許可證的增項！同時咨詢了該省的一些其它原料藥企業(yè)，均未遇到這個要求，不知這個品種可能是什么原因?qū)е逻@個？

答：按照國家局132號文，申請生產(chǎn)許可證時需要完成申報所需的臨床試驗。

問題6:口服液規(guī)格與原研不一致是否可以申報？與原研不一致與仿制一致可以申報嗎？

答：仿制藥如果是近期申報獲批的，倒是可以，風險可控。但是保險起見，還是至少進行一個一般技術問題咨詢，確認是否可以呢。類似案例溝通交流問了，不接受這類申報。

問題7:IND申報化藥報CDE，請問原料藥的起始物料可不可以放廠家的質(zhì)量標準和COA，不入廠檢測 ？

答：可以，入廠做個jty4別還是最好。

問題8:對于人體物質(zhì)平衡研究用的制劑樣品，由于涉及到使用放射性同位素標記的活性成分，所以需要委外制備，那這個樣品制備的生產(chǎn)場地和質(zhì)量管理是怎么要求的，是否和常規(guī)的臨床樣品一致，例如需要符合GMP，需要簽訂質(zhì)量協(xié)議等。

答：需要符合臨床樣品使用的要求。

問題9:新藥IND階段，到原料藥粗品的步驟進行連投，直接進入重結晶，有不通過的注冊風險嗎？

答：粗品是否分離，主要還是基于工藝操作的考慮。一般情況下粗品是倒數(shù)第二步，最后一步合成反應和重結晶合并稱一步也是很常見的。有個原料藥做補充申請，共三步反應，粗品是最后一步反應，粗品沒有分離，用粗品溶液進行精制，CDE批準了。

問題10:探關于臨床使用的樣品，如果因為一些問題需要召回的話，需要與MAH所在地監(jiān)管機構進行匯報嗎？

答：臨床期間的樣品召回不需要。問過省局，他們說只管已上市的。

問題11:如果一個化藥1類新藥上了I期臨床后，又開發(fā)了新的產(chǎn)品，相同API，不同的劑型和適應癥，這種再次申請應該報1類，還是2類？

答：臨床期間都是1類。對于已上市后的藥物再開發(fā)其他適應癥就是2類了。

問題12:有個品種審評過程中要提交補充申請，關聯(lián)原注冊申請，要怎么申請呢？是在辦事大廳藥品業(yè)務應用系統(tǒng)的在辦申請中，找到該品種，點后面的再次申請選擇補充申請嗎？

答：應該是新建一個補充申請，只在申請表好像第13項有同品種已受理的申請，在那里填一下。然后申請表特別申明事項再填一下。

問題13:申報階段的研究項目委托外面實驗室開發(fā)方法驗證并檢測，核查會要求說需要有相關資質(zhì)（如CNAS、CMA等）嗎？

答：不會。因為給你蓋CNAS/CMA章的前提是依據(jù)法定方法檢驗，你委托的方法都是企業(yè)內(nèi)控方法。

NDA相關問題

問題14:前置注冊檢檢驗報告怎么提交CDE？

答：關于前置檢驗報告的遞交，前置檢驗報告可以郵寄紙質(zhì)版的2分原件，或者一份原件加一份復印件，郵寄給CDE接收資料的地址就可以。但是也有其他項目管理老師讓交電子光盤，可聯(lián)系項目管理溝通一下。

問題15:歐美申報上市的制劑產(chǎn)品，所用的輔料是否必需單獨登記備案？

答：參考原輔包備案指南，建議備案。

問題16:產(chǎn)品上市時在A產(chǎn)地生產(chǎn)，上市后想增加B場地作為生產(chǎn)基地。同時B場地的關鍵物料和耗材做了國產(chǎn)化替代，生產(chǎn)規(guī)模放大了10倍以上，設備和工藝也有調(diào)整。這種情況能同時保留A、B兩個場地進行供貨嗎？還是說只能將A場地變更成B場地，不能同時存在兩個生產(chǎn)場地。

答：變更工藝驗證的內(nèi)容，變更前后可比的話，可以新增B場地+B物料+B工藝，保留A場地+A物料+A工藝，但如果沒有驗證過A場地+A物料+B工藝或者類似的，就不能增加這種“混合變更”的“工藝”。

問題17:新藥申請商品名，需要將其先申請為商標，再在申報資料里面將其填為商品名么，還是直接在申報資料里面填一個自己認為 的商品名后，國家局最后就會批？

答：商標是需要提前單獨申請的。申請使用商品名的，應當提供商標注冊證復印件。

問題18:原料藥的申報過程中細菌內(nèi)毒素和微生物限度這兩項還需要在申報前送藥檢所做復合檢驗嗎？ 方法學驗證內(nèi)部已經(jīng)做了。

答：內(nèi)控標準的方法不需要復核，注冊標準中的方法需要中檢院復核。

問題19:原料藥上市申請受理時注冊檢驗是藥監(jiān)部門到庫房抽檢的，現(xiàn)發(fā)補后需要注冊檢驗，企業(yè)可以自己取樣送檢，這個樣品來源可以是留樣嗎？是不是必須和首次一樣要從存放在庫房中的大批中取。

答：上市申請發(fā)補的送檢樣品，同樣是需要藥監(jiān)部門來抽樣的，各個省局做法會有差異。抽樣是從倉庫庫存樣品抽樣，不從穩(wěn)定性條件中抽取。

問題20:無菌原料藥（除菌過濾工藝），新增預過濾和除菌過濾的濾芯供應商，不變更材質(zhì)和孔徑。按照微小變更還是中等變更？

答：指南中有關無菌的部分，至少中等變更起步。

問題21:有個項目發(fā)補重新工藝驗證的，穩(wěn)定性只有6個月，這種CDE會給怎么批？

答：發(fā)補資料交上去6個月，后面CDE審評，你們還可以交穩(wěn)定性資料數(shù)據(jù)。最后效期按實際穩(wěn)定的數(shù)據(jù)批準。

問題22:注冊申報時提交的“主文件清單”和GMP中的“藥品生產(chǎn)場地主文件”格式要求非常類似，請問這兩個文件各位是分開準備的嗎，還是有共用的？

答：應該按照今年3月CFDI出的《場地管理文件編寫指導原則（試行）》來準備，不過審評似乎也不太會在意按照哪個版本來，除非現(xiàn)場核查可能會注意到。