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一、引言

多年前的一天，Mark Bates和隊友Sam并肩坐在球場邊。剛剛結(jié)束了一場激烈的校內(nèi)足球比賽，他們此刻正享受著難得的閑暇時光。閑聊間，Mark得知Sam在球場外還是一名備受尊敬的牙醫(yī)。突然，Mark心中涌起一個念頭，他微笑著問Sam：“嘿，Sam，你有沒有用過一款我參與設(shè)計的牙周炎治療工具？那可是好多年前的事情了，得有二十來年了吧。”原本以為那款產(chǎn)品早已淡出市場，但當(dāng)Sam回答他這款產(chǎn)品至今仍在牙科診所中使用時，Mark的心中不禁涌起一股難以言喻的震撼與感慨。

在Sam的診所，Mark再次見到了他設(shè)計的那款產(chǎn)品。令他尤為驚訝的是，這款產(chǎn)品的設(shè)計自誕生以來完全沒有任何改變。這種情況在醫(yī)療領(lǐng)域是極其罕見的，因為醫(yī)療產(chǎn)品通常會因為縮減成本、材料更新?lián)Q代、安全考慮或市場競爭等因素而不斷進(jìn)行改進(jìn)。

Mark的思緒拉回到1997年。那一年，Mark所在的公司Continuum與OraPharma公司展開了一項產(chǎn)品設(shè)計的合作。OraPharma彼時還是一家剛起步的初創(chuàng)公司，專注于開發(fā)和生產(chǎn)有助于改善和維護(hù)口腔健康的產(chǎn)品。該公司堅信微球形式的米諾環(huán)素在治療牙齦疾病方面能帶來顯著效果，因此他們請Continuum公司設(shè)計一種易于使用且符合人體工程學(xué)的裝置來遞送這種藥物（圖1）。

圖1 鹽酸米諾環(huán)素微球給藥裝置及專利

為了設(shè)計出符合要求的給藥系統(tǒng)，Continuum公司的團隊對牙科專業(yè)人士的清潔和刮治過程進(jìn)行了深入的觀察和分析。他們充分考慮了牙科醫(yī)生的需求和操作流程，基于這些觀察和分析，生成了一系列的設(shè)計概念。這些概念隨后被提交給進(jìn)行牙科醫(yī)生反饋，以確保設(shè)計的實用性和可接受性。經(jīng)過多次設(shè)計迭代，他們最終確定了包括一次性使用的藥筒、可重復(fù)使用的給藥手持推進(jìn)器在內(nèi)的設(shè)計方案（圖2）。

圖2 鹽酸米諾環(huán)素微球給藥裝置（藥筒及手持推進(jìn)器）

2001年2月，美國FDA批準(zhǔn)了OraPharma公司提交的鹽酸米諾環(huán)素緩釋微球（商品名：Arestin®）上市申請，用于輔助齦下刮治及根面平整術(shù)（scaling and root planing, SRP）治療成人牙周炎。

牙周炎（periodontitis）是一種由牙菌斑內(nèi)細(xì)菌侵襲牙周組織所誘發(fā)的慢性炎癥狀態(tài)。此病癥會逐漸破壞牙周的支持結(jié)構(gòu)，包括形成牙周袋、附著喪失以及牙槽骨的吸收。隨著疾病進(jìn)程的加深，牙齒會逐漸變得松動，并伴隨牙齦的退縮，最終可能引發(fā)牙齒的脫落。齦下刮治及根面平整術(shù)（scaling and root planing, SRP）是治療牙周炎的一種基本手段，其過程精細(xì)的刮治器械深入牙周袋內(nèi)，清除附著在牙齒根面上的牙菌斑和牙結(jié)石，并在刮治之后對根面進(jìn)行進(jìn)一步的平整處理，使根面變得光滑、堅硬且清潔，減少牙菌斑的再次附著，降低牙周病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，同時有利于牙周附著性愈合。但是SRP往往不能完全除去牙石和菌斑，易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，且對于牙周袋較深的患者，只進(jìn)行SRP往往達(dá)不到理想的治療效果。

Arestin®是將藥物鹽酸米諾環(huán)素包裹于可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）中形成的緩釋微球制劑，規(guī)格為1 mg。該產(chǎn)品屬于藥械組合產(chǎn)品，每單位劑量的藥物被密封于一次性藥筒內(nèi)?；颊咴谶M(jìn)行SRP之后，需要將含鹽酸米諾環(huán)素緩釋微球的藥筒需與特制的手持推進(jìn)器進(jìn)行組裝，然后通過推進(jìn)器將藥筒中的微球粉末推注至患者的牙周袋中（圖3）。

圖3 Arestin®給藥示意圖

二、藥物信息

鹽酸米諾環(huán)素（Minocycline Hydrochloride）是一種半合成第二代四環(huán)素類抗生素，可以特異性地結(jié)合至微生物的30S核糖體亞基，進(jìn)而干擾tRNA-氨基酰基-mRNA核糖體復(fù)合物的正常形成，阻斷致病菌的蛋白質(zhì)合成路徑，從而實現(xiàn)其抑菌效果。細(xì)菌藥物敏感性試驗的結(jié)果顯示，即便在米諾環(huán)素濃度降低至8 μg/mL的較低水平下，該藥物仍能顯著抑制多種主要牙周致病菌的生長，這凸顯了其針對牙周感染性疾病的潛在治療價值。

鹽酸米諾環(huán)素在臨床上有廣泛的應(yīng)用，除了用于用于改善和控制牙周炎癥，在治療痤瘡、酒渣鼻（如美國FDA批準(zhǔn)的Amzeeq®油泡沫劑和Zilix®油泡沫劑）等皮膚炎癥性疾病中也有應(yīng)用，其抗炎和抗菌作用有助于緩解皮膚癥狀。此外，鹽酸米諾環(huán)素還可口服用于治療某些類型的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染以及性病等。

三、制劑信息

一項Arestin®的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，給藥后血清中藥物的半衰期為24小時，而在唾液中的半衰期則顯著延長至45小時。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，唾液中藥物濃度遠(yuǎn)高于血清，具體表現(xiàn)為唾液中藥物的平均劑量歸一化Cmax高達(dá)5.55 μg/mL，這一數(shù)值約為血清中相應(yīng)濃度（0.005 μg/mL）的1000倍。此外，唾液中藥物的平均劑量歸一化AUC也顯著高于血清，達(dá)到17.5 μg•h/mL，約為血清AUC（0.139 μg•h/mL）的125倍。

Arestin®的多中心、隨機、單盲、三臂平行對照的III期臨床研究結(jié)果表明Arestin®與SRP聯(lián)合使用治療中度至重度牙周炎患者時，能顯著減少牙周袋深度，且對于牙周袋較深的患者，其療效更為顯著。

3.1 處方

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公開發(fā)布的Arestin®相關(guān)審評文件，每毫克米諾環(huán)素大約被封裝在3毫克的PLGA中（圖4），微球外觀為黃色的干燥粉末。

圖4 Arestin®微球掃描電鏡圖像

丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）是一種由乳酸（Lactic Acid）和乙醇酸（Glycolic Acid，也被稱為羥基乙酸）聚合而成的、生物可降解的功能高分子材料。PLGA最早的應(yīng)用可以追溯到20世紀(jì)70年代被應(yīng)用于可生物吸收的手術(shù)縫合線，并得到FDA的批準(zhǔn)。自那以后，PLGA已被廣泛應(yīng)用于多種長效注射產(chǎn)品中，如微球和植入式藥物遞送系統(tǒng)。這些藥物遞送系統(tǒng)能夠持續(xù)釋放藥物，提高治療效果，減少給藥頻率，并改善患者的生活質(zhì)量。

在牙周袋環(huán)境中，當(dāng)Arestin®緩釋微球暴露于齦溝液后，微球間發(fā)生相互粘連，并牢固地黏附于牙周袋內(nèi)的組織表面。隨后，PLGA開始經(jīng)歷水解過程，逐漸釋放包封的鹽酸米諾環(huán)素藥物。PLGA水解的終產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，這兩種代謝產(chǎn)物均為人體自然新陳代謝途徑中的一部分，最終通過生理過程轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水排出體外，無需額外的手術(shù)取出，減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。

Arestin®緩釋微球具有生物黏附特性，能夠緊密貼附于牙周袋內(nèi)的組織表面，從而省去了額外的固定步驟，簡化了治療流程。從臨床應(yīng)用角度來看，Arestin®的給藥過程簡便快捷，無需進(jìn)行復(fù)雜的預(yù)先混合配制，直接通過手持推進(jìn)器完成給藥，提高了治療效率。在藥效方面，Arestin®能夠在給藥部位實現(xiàn)長達(dá)至少14天的持續(xù)局部釋藥，確保牙周袋內(nèi)維持高效的藥物濃度，有效抑制病原體生長。同時，由于全身藥物暴露量較低，減少了藥物對全身系統(tǒng)的影響，降低了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險。Arestin®緩釋微球給藥頻率低，每3個月給藥一次即可滿足治療需求，為牙周炎的長期治療提供了有效的解決方案。

3.2 工藝

目前常用的微球制備方法有相分離法、乳化揮發(fā)法、噴霧干燥法等。根據(jù)筆者所掌握的相關(guān)文獻(xiàn)，鹽酸米諾環(huán)素緩釋微球是采用相分離法制備的。所謂的相分離法（coacervation）主要步驟分為兩步：第一步是向藥物與聚合物的混合溶液中引入非溶劑（non-solvent），以降低聚合物的溶解度，促使聚合物包裹藥物，形成載藥凝聚體（coacervate droplets），產(chǎn)生相分離；第二步是這些載藥凝聚體被轉(zhuǎn)移到固化劑中，最終形成固態(tài)的微球結(jié)構(gòu)。這一步驟之后通常還包括洗滌、過濾、篩分和干燥等處理，以獲得最終的藥物微球制劑。

相關(guān)專利披露Arestin®緩釋微球的制備流程為將微粉化的鹽酸米諾環(huán)素分散于PLGA的二氯甲烷溶液中，然后加入非溶劑二甲基硅油中，使聚合物和溶劑發(fā)生相分離，隨后傾入至固化劑八甲基硅油中固化即得。但根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)對Arestin®反向工程結(jié)果，該制劑商業(yè)化生產(chǎn)中實際使用的固化劑可能是己烷而非八甲基硅油。

四、結(jié)語

在鹽酸米諾環(huán)素緩釋微球給藥裝置早期探索的過程中，設(shè)計團隊最初還提出過類似于一根筆的給藥裝置，這個設(shè)計能給牙科醫(yī)生提供很高的控制性，因此受到了團隊內(nèi)部的青睞。但團隊意識到必須通過醫(yī)生的實際反饋來驗證這個概念的有效性。因此，他們在一次牙周病會議上向牙科專業(yè)人員展示了這個設(shè)計，并進(jìn)行了測試，但是測試結(jié)果并不如預(yù)期。雖然牙醫(yī)們認(rèn)可了這個設(shè)計在控制力方面的潛力，但他們表示更傾向于使用類似注射器的給藥方式，因為使用注射器進(jìn)行局部麻醉是牙科領(lǐng)域的常見做法。

可以看到，產(chǎn)品設(shè)計團隊沒有僅僅基于技術(shù)或理論來開發(fā)產(chǎn)品，而是深入觀察和分析牙科專業(yè)人員的實際操作和需求，通過多次設(shè)計迭代和與從業(yè)者的反饋交流，不斷優(yōu)化產(chǎn)品，從而設(shè)計了更符合實際使用的給藥裝置。因此，在產(chǎn)品設(shè)計過程中需要始終以用戶為中心，迭代和反饋是不可或缺的環(huán)節(jié)，在追求創(chuàng)新的同時，必須考慮到產(chǎn)品的實用性和目標(biāo)群體的接受度。

Arestin®作為一種藥械組合產(chǎn)品，通過特殊的給藥裝置將藥物直接送達(dá)牙周病變部位，局部藥物濃度顯著提高，從而增強了鹽酸米諾環(huán)素的抗菌、抗炎作用，避免了口服藥物可能引起的全身性副作用，提高了用藥的安全性。同時，微球緩釋技術(shù)使藥物能夠在較長時間內(nèi)持續(xù)、穩(wěn)定地釋放，從而保持牙周局部的有效藥物濃度，延長了藥物的作用時間，減少患者的給藥次數(shù)，提高治療的便捷性和患者的依從性。給藥裝置的設(shè)計使得醫(yī)生能夠輕松地將藥物送達(dá)患者牙周病變部位，簡化了治療流程。

通過獨特的藥械組合設(shè)計，Arestin®實現(xiàn)了精準(zhǔn)給藥、緩釋技術(shù)、便捷給藥裝置以及顯著的綜合治療效果等多方面的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢使得該產(chǎn)品在牙周炎治療中發(fā)揮了重要的臨床應(yīng)用價值。