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相關(guān)種屬選擇是非臨床安全性研究很重要的一個(gè)課題。對(duì)于任何新藥來(lái)講，從來(lái)沒(méi)有默認(rèn)相關(guān)種屬一說(shuō)，均需要case-by-case分析。以小分子化藥為例，一般重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)需要選擇兩種相關(guān)種屬開(kāi)展，一種嚙齒類(lèi)，一種非嚙齒類(lèi)。那么小分子化藥相關(guān)種屬選擇的依據(jù)是什么呢？相信大部分朋友第一反應(yīng)就是藥物代謝角度，考察受試物在不同種屬中的代謝產(chǎn)物種類(lèi)和比例與人體的相似性。這個(gè)答案，對(duì)，但又不全對(duì)，就這一話題，稍微展開(kāi)聊下。

本文分體外和體內(nèi)兩部分展開(kāi)，主要參考《Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates Examples of current industry practice》一文。

體外

體外藥理

靶點(diǎn)同源性、信號(hào)通路/作用機(jī)制、靶點(diǎn)表達(dá)、親和力、功能活性、靶點(diǎn)組織分布是體外藥理部分重點(diǎn)考量的6個(gè)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥企將以上因素作為新分子實(shí)體化藥相關(guān)種屬選擇依據(jù)的比例分別是85%、85%、69%、62%、54%、54%。

以分子膠為例，分子膠化合物發(fā)揮作用最關(guān)鍵的因素是與E3連接酶復(fù)合物底物，如CRBN的結(jié)合。通過(guò)不同種屬的CRBN序列比對(duì)，大鼠/小鼠和人的CRBN相似性為95%，而食蟹猴和人的CRBN的相似性可達(dá)100%。如按照生物藥的種屬相關(guān)性比對(duì)情況，與人的相似性大于85%以上，可認(rèn)為該種屬與人的相關(guān)性高。但是對(duì)于分子膠所結(jié)合的CRBN來(lái)說(shuō)，因分子膠是小分子，分子量較小，雖然在與蛋白結(jié)合時(shí)，并未受到靶蛋白作用位點(diǎn)和口袋的制約，但是與CRBN的結(jié)合也是尤為關(guān)鍵的一步。而大鼠/小鼠與人的CRBN出現(xiàn)序列差異的位置，卻是目前大多數(shù)度胺類(lèi)似物分子膠分子的重要結(jié)合位點(diǎn)。所以，不能單純以序列相似比例作為絕對(duì)依據(jù)，需要評(píng)估具體結(jié)合位點(diǎn)的序列異同。

再舉個(gè)親和力的案例。很多朋友可能奇怪，大部分化藥不是通過(guò)進(jìn)入胞內(nèi)發(fā)揮作用嗎，在相關(guān)種屬選擇時(shí)怎么會(huì)涉及親和力問(wèn)題呢。其實(shí)，有些小分子就結(jié)合在受體或靶點(diǎn)蛋白的胞外區(qū)。比如有個(gè)治療偏頭痛的明顯靶點(diǎn)是CGRP受體，針對(duì)該靶點(diǎn)既有抗體藥物，也有小分子藥物，而且已經(jīng)上市。這個(gè)靶點(diǎn)的小分子藥物是結(jié)合在CGRP受體的胞外區(qū)，通過(guò)阻斷CGRP與CGRP受體的結(jié)合發(fā)揮藥理學(xué)作用。以其中一個(gè)藥物rimegepant為例，為確定相關(guān)種屬，開(kāi)展了與人、食蟹猴、狨猴、犬、小鼠和大鼠CGRP受體的親和力研究，Ki分別為33pM、60pM、90pM、43nM、104nM、209nM。可以看出犬、小鼠和大鼠中的親和力遠(yuǎn)低于其他種屬。故，一般毒理試驗(yàn)非嚙齒類(lèi)動(dòng)物種屬選擇的猴。

ADME/PK

體外ADME/PK可以分成5個(gè)方面進(jìn)行分析，大部分企業(yè)，也就是占比最高的證據(jù)是不同種屬間代謝產(chǎn)物的相似性，92%的企業(yè)會(huì)將這一數(shù)據(jù)作為種屬選擇的核心依據(jù)。占比最低的是靶器官或組織與血漿的藥物比例。其它重點(diǎn)考量因素還包括不同種屬間的血漿蛋白結(jié)合率、藥物清除率、預(yù)測(cè)的消除半衰期，如下表所示。

如果有合適的技術(shù)手段或工具，69%的企業(yè)會(huì)將種屬特異性毒性考察作為種屬選擇依據(jù)之一。

體內(nèi)

體內(nèi)藥理方面，絕大多數(shù)企業(yè)會(huì)選擇PK/PD數(shù)據(jù)（77%）和藥效結(jié)果（62%）作為相關(guān)種屬選擇的依據(jù)。畢竟，受試物如果在一個(gè)種屬中能夠產(chǎn)生藥理學(xué)活性，發(fā)揮預(yù)期作用，大概率就是相關(guān)種屬。為什么說(shuō)大概率，而不是肯定呢，因?yàn)檫€要考慮到這一模型的臨床相關(guān)性。

體內(nèi)ADME/PK方面，超過(guò)半數(shù)企業(yè)會(huì)將生物利用度（100%）、清除率或t1/2（77%）、藥時(shí)曲線形狀（69%）、劑量比例關(guān)系（54%）作為種屬選擇的依據(jù)之一。另有46%企業(yè)會(huì)將雌雄PK差異作為依據(jù)。PK決定了藥物能否在目標(biāo)種屬中達(dá)到充分暴露，所以生物利用度太低，比如種屬中吸收差或者犬對(duì)某些口服藥物嘔吐敏感影響暴露等，均對(duì)該種屬能否用于毒理學(xué)研究造成影響。還有些小分子是通過(guò)醛氧化酶、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶或CYP2C9代謝，而犬不表達(dá)這些酶，在相關(guān)種屬選擇中需要考慮這個(gè)因素，可以轉(zhuǎn)而選擇小型豬。如果硫酸化結(jié)合是受試物體內(nèi)的一個(gè)重要代謝路徑，則小型豬就不在考慮之列，因?yàn)樾⌒拓i體內(nèi)葡萄糖醛酸化結(jié)合遠(yuǎn)大于硫酸化。

毒理學(xué)角度判定種屬是否相關(guān)的依據(jù)包括給藥途徑的適用性、歷史背景數(shù)據(jù)、毒性敏感程度、解剖學(xué)和生理學(xué)差異、制劑輔料的耐受性和倫理考量、毒理結(jié)果的人體相關(guān)性等。比如從毒性敏感程度看，犬對(duì)擬交感神經(jīng)和降壓藥物敏感，容易產(chǎn)生心臟毒性，通過(guò)以上途徑發(fā)揮作用的受試物就不適合采用犬開(kāi)展毒理學(xué)研究。再看制劑輔料方面的案例，犬對(duì)制劑處方中含有吐溫80、Kolliphor® HS 15或Kolliphor® ELP的輔料非常敏感，會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，影響毒理評(píng)價(jià)。有些動(dòng)物福利和倫理方面的問(wèn)題也要考慮，比如在小型豬身上重復(fù)靜脈推注或輸注給藥，涉及留置套管的手術(shù)植入，但這些操作在犬中不適用。又如，某些企業(yè)出于倫理考量，在小型豬和犬都是相關(guān)種屬的情況下，會(huì)優(yōu)先選擇小型豬。非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的地位就更特殊了。另外，為什么歷史背景數(shù)據(jù)會(huì)作為依據(jù)之一呢，很簡(jiǎn)單，如果同類(lèi)藥物已經(jīng)有豐富的動(dòng)物試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，相關(guān)種屬選擇就要容易很多。

所以，小分子化藥的相關(guān)種屬選擇不能只從代謝一個(gè)角度分析，需要綜合判定。