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基于BCS分類的生物等效性豁免解析

嘉峪檢測網 2024-10-14 09:05

隨著監(jiān)管方對藥品理解的深入，對臨床試驗的要求也更科學，2024年9月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了ICH《M13A: 口服固體速釋制劑的生物等效性》，其中對于非高風險的口服速釋制劑，法規(guī)明確可進行單個空腹條件下的研究以證明生物等效性。本文以此為出發(fā)點，對基于BSC分類的生物等效性豁免或簡化的相關指導原則進行分析。

一、生物等效性豁免相關法規(guī)

在仿制藥的開發(fā)中，自制制劑和參比制劑同時達到藥學等效和臨床等效才能確?；颊哂盟幍陌踩⒖煽睾陀行?。生物等效性（BE）是指在相同的試驗條件下，單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。研究生物等效性的方法有多種，根據每種方法的評價效力，主要分為：（1）藥代動力學研究（PK）；（2）藥效動力學研究（PD），在藥動學研究方法不適用的情況下，可采用經過驗證的藥效動力學研究方法進行生物等效性研究；（3）臨床研究，當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究方法驗證生物等效性；（4）體外研究（如：碳酸鑭咀嚼片、碳酸思維拉姆片），體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。

國內外關于生物等效性豁免的相關重點法規(guī)匯總如下：

WHO:

2006年發(fā)布《仿制藥：建立可替代性的注冊要求指導原則》及豁免名單。

Guidelines on registration requirements to establish interchangeability .(2006)

2015 年發(fā)布新版《仿制藥：建立可替代性的注冊要求指導原則》。

Guidelines RegistrationRequirements EstablishInterchangeability. (2015)

EMA：

2010年發(fā)布了關于生物利用度的指導說明

Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev1, AppendixIII [S]. 2010

FDA：

2000年FDA 發(fā)布了免除體內生物等效性試驗的行業(yè)指導原則。

Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate - release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System [S].

2017發(fā)布了根據BCS豁免速釋固體口服制劑體內生物利用度和生物等效性研究指導原則正式版本

Guidance for industry: waiver of in vivo bioavailability and aastudies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system [EB/OL].

ICH：

M9：《基于生物藥劑學分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》（2019.11.20終版發(fā)布）。

M9相關問答（2019.11.20終版發(fā)布）。

NMPA：

2016年國家局發(fā)布了《人體生物等效性試驗豁免指導原則》

2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種》的通告。

2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種（第二批）》的通告。

2019年一致性評價辦公室發(fā)了布《國內特有品種評價建議》的通知。

2019年關于發(fā)布部分新注冊分類化學仿制藥可參照《人體生物等效性豁免指導原則》進行研發(fā)與技術審評的通知

二、基于BCS分類的生物等效性豁免

上述各國生物等效性的相關法規(guī)中描述的豁免主要應用于藥品從臨床開發(fā)階段轉至商業(yè)化生產階段的產品比較、仿制藥的上市申請和藥品上市后的變更申請?；砻獾念愋椭饕腥N：（1）基于BCS分類的生物等效性豁免；（2）基于多規(guī)格的生物等效性豁免；（3）其他可豁免生物等效性的藥物。本文重點闡述法規(guī)對基于BCS分類的生物等效性豁免的相關事項和其他一些特殊的豁免類型。

2.1溶解性滲透性研究

BCS分類法是根據藥物的溶解性和滲透性對藥物進行分類，BCSⅠ類為高溶解高滲透性藥物、BCSⅡ類為低溶解高滲透性藥物、BCSⅢ類為高溶解低滲透性藥物、BCSⅣ則為低溶解低滲透性藥物，詳見以下示意圖?；贐CS分類的生物等效性豁免僅適用于BCSⅠ和BCSⅢ類藥物的普通口服固體劑型和混懸劑，但不適用于窄治療窗的藥物制劑（如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華、法林阻凝劑等）。

需要注意的是，目前國內對基于BCS分類的生物等效性豁免的要求，明確了不包含口腔內吸收的劑型，如含片和舌下片。但未提及是否必須為發(fā)揮全身治療作用的制劑，也未提及口腔崩解片、分散片和復方制劑是否適用。當遇到此類情況，需要咨詢監(jiān)管機構并做進一步科學評估。

表1 各國法規(guī)的適用范圍

項目	FDA	WHO	EMA	ICH	NMPA
劑型	口服固體速釋制劑	同FDA	同FDA	同FDA	同FDA
提及	不包括口腔內吸收的劑型，如含片和舌下片	復方制劑按“最差條件”進行試驗	發(fā)揮全身治療作用的制劑; 對于口腔分散片或口腔崩解片，應排除口腔吸收; 適用于速釋型復方制劑，條件是復方中的所有活性成分都屬于BCS 分類Ⅰ或Ⅲ，并且輔料符合章節(jié)IV．2 的要求	發(fā)揮全身作用的制劑；僅適用于用水送服的給藥方式；適用于速釋型復方制劑，條件是復方中的所有活性成分都屬于BCS 分類Ⅰ或Ⅲ，且均符合第2章和第3章的標準。	同FDA
未提及	是否必須為發(fā)揮全身治療作用的制劑; 口腔崩解片、分散片的適用性; 復方制劑的適用性	是否必須為發(fā)揮全身治療作用的制劑; 口腔內吸收的劑型的適用性，如含片和舌下片；口腔崩解片、分散片的適用性。	—	—	同FDA

在對BCS的分類及各國法規(guī)對基于BCS分類的生物等效性豁免有初步的了解后，需要我們藥品研發(fā)人員真正理解各國法規(guī)中對高溶解性和高滲透性的具體實施要求，切勿與各國藥典中對藥物溶解性的定義混淆，具體見表2。

表2 各國法規(guī)對高溶解性藥物的要求

項目	FDA	WHO	EMA	ICH	NMPA
高溶解性	單次給藥的速釋制劑最高劑量能在≤250mLpH值在1.0～6.8、37±1℃的水溶性介質中完全溶解	單次治療的最高劑量能在≤250mLpH值在1.2～6.8、37±1℃的水溶性介質中完全溶解	單次給藥的速釋制劑最高劑量能在≤250mLpH值在1.0～6.8、37±1℃的水溶性介質中完全溶解	單次治療的最高劑量能在≤250mLpH值在1.2～6.8、37±1℃的水溶性介質中完全溶解	同FDA
測定	API在37±1℃、pH1.0～6.8 水溶液中pH-溶解度曲線	API在37±1℃、pH1.2～6.8 水溶液中pH-溶解度曲線	API在37±1℃、pH1.0～6.8 水溶液中pH-溶解度曲線	API在37±1℃、pH1.2～6.8 水溶液中pH-溶解度曲線	同FDA
方法	搖瓶法和酸堿滴定法或其他	—	搖瓶法或其他	搖瓶技術或其他可替代的方法	同FDA
pH值	根據API的解離常數來確定，包括pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1、pH=1.0和6.8 這幾個點	—	應至少在該范圍內的3份緩沖液中進行研究（pH值最好為1.2、4.5和6.8），并且如果在規(guī)定的pH值范圍內，還應在pKa條件下進行研究	同EMA，應在添加API后和平衡溶解度研究結束時測定每種試驗溶液的pH值，以確保溶解度測定是在指定pH值下進行	同FDA
次數	平行測定3次或重復測定	至少平行測定3次	重復測定	至少3次重復定	同FDA

目前國內對高溶解性藥物的要求是最高劑量的API在小于等于250ml（ pH1.0~6.8 ）的介質中溶解，在實際測定過程中需要注意pH值至少包括pKa、pKa+1、pKa-1、1.0和6.8 這幾個值，并應在添加API后和結束時分別測定pH值，必要時調節(jié)pH，平行測定3份。結果要以pH1.0~6.8范圍內測得的最低溶解度對API進行分類。

表3 各國法規(guī)對高滲透性藥物的要求

項目		FDA	WHO	EMA	ICH	NMPA
高滲透性		藥物吸收程度≥85%	物質平衡或絕對生物利用度、人體吸收程度不少于85%	同FDA	絕對生物利用度≥85%或≥85%的給藥劑量在尿中以原型藥物，或以原型藥物、Ⅰ相氧化和Ⅱ相結合代謝物的總和回收	同FDA
測定	人體藥動學研究	優(yōu)選人體藥動學測定1. 質量平衡研究2. 絕對生物利用度	若能證明研究設計恰當，也可接受公開發(fā)表文獻中的物質平衡或絕對生物利用度數據	同FDA	可接受來自發(fā)表文獻中的人體數據	同FDA
	腸滲透性	人體體內腸道灌注、合適的動物模型、體內或離體人或動物原腸道灌注、單層人工培養(yǎng)上皮細胞的離體滲透性研究	若采用人體腸灌流實驗，應使用吸收比例不少于85%的參照化合物及陰性對照物進行方法學驗證	證明溶液劑和固體劑型的生物等效采用標準模型藥進行論證的體外滲透性研究結果	同FDA方法	同FDA
	胃腸道穩(wěn)定性	證明藥物在胃液和腸液的37 ℃孵育的穩(wěn)定性，藥物分解（＞5%）可能代表著潛在的不穩(wěn)定	—	—	證明藥物在胃液和腸液的37 ℃孵育的穩(wěn)定性，藥物分解（＞10%）可能代表著潛在的不穩(wěn)定	同FDA

目前國內對高滲透性的要求和FDA對高滲透性藥物的要求一致，要求藥物的吸收程度要≥85%。研究的方法主要有人體藥動學研究和腸滲透性研究。其中腸滲透性研究包括人體體內腸道灌注、合適的動物模型、體內或離體人或動物原腸道灌注、單層人工培養(yǎng)上皮細胞的離體滲透性研究。

在仿制藥的開發(fā)中，對于藥物的滲透性數據，首先要查閱該產品的人體藥代動力學研究數據，若說明書、審評報告或其他文獻顯示該產品的生物利用度≥85%或在尿液中代謝的原型藥物及1相氧化和2相結合代謝產物總計≥85%，則直接說明了該產品具有高滲透性。

若無直接的人體藥代動力學研究數據，則需要查閱相關文獻，如關于該品種在離體動物模型的體內或原位腸道灌注的吸收程度、在Caco-2細胞中的轉運情況等，若吸收程度≥85%，也可證明該藥物具有高滲透性。

若上述兩類數據均未查詢到，則需要企業(yè)對該藥物的滲透性進行科學的研究和分析，考慮到成本因素，應用較多的是體外Caco-2細胞中的滲透性研究，需要注意的是Caco-2細胞的低表達外排和攝取轉運體特性，因此該方法僅適用于被動轉運藥物。

2.2生物等效性豁免的具體要求

普通口服固體速釋制劑中的BCSⅠ和BCSⅢ類藥物的生物等效性豁免條件為自制制劑與參比制劑需達到處方相似、體外溶出相似。

對于BCSⅠ類藥物，只要處方中不大量使用可能影響吸收的輔料（如糖醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇，表面活性劑類：十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯，聚乙二醇類：PEG400等，卡波姆等），其它輔料均為國家局批準的常釋制劑常用輔料，且用量與輔料在處方中對應的功能保持一致，一般不會對藥物吸收速率和吸收程度產生影響。

因此，對于BCSⅠ類藥物的處方要求如下：

1、可能影響吸收的輔料，種類相同，用量相似（與參比的差異在±10%以內）。

2、處方中可能影響吸收的輔料的總差異應≤10%（相對片芯）。

3、對于不影響吸收的輔料種類和用量可存在差異。

對于BCSⅢ類藥物，考慮輔料可能對低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，影響吸收的輔料和其他輔料的用量均應與參比制劑相似（與參比的差異在±10%以內），且處方中所有輔料（含對吸收無影響的輔料）總差異≤10%（相對片芯）。法規(guī)對BCSⅢ類藥物的輔料用量要求更為嚴格，具體見下表。

表4 BCSⅢ類藥物的輔料用量要求

對于用量相似而言，對含有BCSⅢ類藥物的制劑的輔料差異不應該超出以下目標值
輔料類型	參比制劑中輔料用量的百分比
可能影響吸收的輔料：每種輔料：差異總和：	10% 10%
	相對芯部重量的百分比差異（w/w）
所有輔料：填充劑崩解劑淀粉其他粘合劑潤滑劑硬脂酸鹽其他助流劑滑石粉其他	10% 6% 2% 1% 0.5% 2% 2% 0.2%
所有輔料（含可能影響吸收的輔料）允許的差異百分比總和	10%

在確保BCSⅠ和BCSⅢ類藥物的處方滿足要求以后，研發(fā)人員需經過處方工藝研究，使仿制制劑和參比制劑達到體外溶出曲線相似，提出的生物等效性豁免才有可能被允許。國法規(guī)對溶出曲線的具體要求見下表。

表5 各國法規(guī)對BCSⅠ和BCSⅢ類藥物溶曲要求

項目	FDA	WHO	EMA	ICH	NMPA
轉速	籃法：100 r/min槳法：50 r/min（或者證明合適的情況下75 r/min）	籃法：100 r/min槳法：75 r/min	籃法：100 r/min槳法：50 r/min	籃法：100 r/min槳法：50 r/min若經科學論證，可考慮用其他方法（例如使用沉降籃或其他恰當方法）解決堆積效應等問題	槳法：50/75 r/min 籃法：100r/min
介質體積	≤500 mL（或者證明合適的情況下使用900 mL）	≤900 mL	≤900 mL	≤900 mL	≤500 mL
溶出介質	0.1mol/LHCl或藥典標準無酶人工胃液、pH4.5緩沖液、pH6.8緩沖液或藥典標準無酶人工腸液。有明膠包衣的膠囊和片劑，則可以采用有酶的USP人工腸液和胃液	pH 1.2 的緩沖液、pH 4.5 的緩沖液、pH 6.8 的緩沖液	pH 1.0～1.2 的HCl 或無酶人工胃液、pH 4.5 緩沖液、pH6.8緩沖液或無酶人工腸液。推薦使用EP緩沖液對膠囊劑或用明膠包衣的片劑，可用含酶的人工胃腸液	3種緩沖液：pH 1.2緩沖液、pH4.5 緩沖液、pH6.8緩沖液。對于已經證明交聯(lián)的明膠膠囊或明膠包衣片劑，如果得到適當證明，可能可以接受酶的使用。	0.1 mol/LHCL或是不含酶的模擬胃液、pH4.5 緩沖液、pH6.8緩沖液
取樣點	應有足夠的時間點，如5、10、15、20、30min	應有足夠的時間點，如10、15、20、30、45、60 min	應有足夠的時間點，如：10、15、20、30、45 min	未作規(guī)定	同FDA

2.3其他的特殊豁免類型

生物等效性豁免的兩大類型為基于BCS分類的和基于多規(guī)格的豁免，其中基于多規(guī)格的生物等效性豁免，藥企的實踐經驗相對較多，本文不作贅述。本文僅討論其他一些特殊豁免類型。

豁免清單中的品種

對于在《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種》和《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種（第二批）》的品種，在2019年7月前可直接申請生物等效性豁免。但在2019年7月國家局發(fā)布了“部分新注冊分類化學仿制藥可參照《人體生物等效性豁免指導原則》進行研發(fā)與技術審評的通知”，文中明確規(guī)定豁免清單中的所有品種均需要按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》開展相關研究，經評估符合要求的，才有可能被豁免。

因此，目前即使是開發(fā)豁免清單中的品種，也必須按照基于BCS分類或基于多規(guī)格的生物等效性豁免執(zhí)行，申請人注意一定要提供充分的數據。

口服溶液劑

對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，原則上可以豁免人體生物等效性試驗。如果加入影響吸收的輔料，如山梨醇、木糖醇、PEG等，則可能需要做BE?？蓞⒖糉DA具體品種的指南。

但目前的法規(guī)環(huán)境下，若某口服溶液在國內首次申報（首家），申請人需要結合原研藥品的臨床情況，評估是否需要進行生物等效性研究。

口服混懸劑

口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術要求與口服固體制劑相同。

咀嚼片

咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。

口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物

對于在胃腸道內發(fā)揮作用的藥物，需根據藥物特性，選用藥代動力學研究、藥效動力學研究或臨床研究評價生物等效性，甚至可用適當的體外研究作為補充或替代評價方法。

這類情況相對復雜，一般是根據藥物的溶解性進行風險評估，選擇不同的研究方法。以下是幾個典型的案例，如碳酸鑭咀嚼片、碳酸鑭顆粒劑僅需進行體外溶出研究和體外磷酸鹽結合實驗。

特殊的注射劑

對于特殊注射劑，由于制劑特性的復雜性，應基于制劑特性和產品特征，采取逐步遞進的對比研究策略，通常首先開展受試制劑與參比制劑藥學及非臨床的比較研究，然后進行人體生物等效性研究，必要時開展進一步的臨床研究。

《M13A: 口服固體速釋制劑的生物等效性》實施建議

2024年9月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了ICH《M13A: 口服固體速釋制劑的生物等效性》實施建議的征求意見稿，其中對于非高風險的口服速釋制劑，法規(guī)明確可進行單個空腹條件下的研究以證明生物等效性。

美國在2024年9月13號已經率公布了根據M13A對仿制藥的PSG修訂計劃，10月份會更新PSG，刪除餐后BE要求，共計826個品種。申請人可以先關注FDA的法規(guī)動向！中國作為ICH的成員國，目前的各類藥品法規(guī)緊跟ICH和FDA的步伐，預計近期可能會有針對低風險口服固體速釋制劑可以免除餐后生物等效性的配套法規(guī)出現。

來源：藥知曉

基于BCS分類的生物等效性豁免解析

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