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從品種方面分析可知，注射劑類(lèi)藥品屬于高風(fēng)險(xiǎn)品種，需要對(duì)其生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的分析，了解品種的特點(diǎn)及規(guī)律，使藥品的質(zhì)量及安全得到有效的保障。本次研究從注射劑類(lèi)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控檢查的缺陷著手，分析了生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提出了優(yōu)化策略，希望能有效防控注射劑類(lèi)藥品的生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，保證藥品質(zhì)量安全有效可及。

 

現(xiàn)階段注射劑類(lèi)藥品在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，作為一種高風(fēng)險(xiǎn)藥品，如果發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題，會(huì)造成比較嚴(yán)重的不良影響[1]。在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，為了能有效減少注射劑類(lèi)藥品質(zhì)量問(wèn)題而導(dǎo)致的藥害事件及藥物不良反應(yīng)，就需要在生產(chǎn)時(shí)加強(qiáng)無(wú)菌保障，以保證其生產(chǎn)質(zhì)量及安全性[2]；除此之外，藥品監(jiān)督管理部門(mén)還應(yīng)認(rèn)真檢查和監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控工作，為藥品質(zhì)量及安全提供保障[3]。

 

1、注射劑類(lèi)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控檢查缺陷情況

 

注射劑類(lèi)藥品范疇廣泛，包括小容量注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑、粉針劑，以及體內(nèi)放射性藥品（小容量注射劑），通過(guò)對(duì)轄區(qū)內(nèi)注射劑類(lèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品風(fēng)險(xiǎn)防控檢查，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果進(jìn)行了調(diào)查和分析，結(jié)合檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目的分析匯總，我們發(fā)現(xiàn)主要問(wèn)題集中在無(wú)菌附錄、質(zhì)量控制與保證、生產(chǎn)管理、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、物料管理、設(shè)備、廠房與設(shè)施，以及機(jī)構(gòu)與人員等方面。

 

2、注射劑類(lèi)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控檢查中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

2.1 無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

檢查發(fā)現(xiàn)，一些企業(yè)在設(shè)計(jì)和執(zhí)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)方案時(shí)存在不合理之處，并未嚴(yán)格按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。此外，工作人員也沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格的污染調(diào)查，在進(jìn)行某些干預(yù)活動(dòng)時(shí)，沒(méi)有進(jìn)行灌裝，并且未使用規(guī)范和統(tǒng)一的取樣工具[4]；在其他的不合格品項(xiàng)目中記錄染菌樣品的數(shù)量，但沒(méi)有詳細(xì)記錄不合格的具體情形，也并沒(méi)有開(kāi)展后續(xù)的培養(yǎng)觀察；對(duì)于操作間浮游菌、灌封機(jī)表面微生物及人體表面微生物超標(biāo)現(xiàn)象，企業(yè)將其當(dāng)作一般偏差對(duì)待，調(diào)查結(jié)論是，灌封人員未嚴(yán)格按照文件規(guī)范要求進(jìn)行相關(guān)操作[5]。

 

2.2 無(wú)菌操作的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

在開(kāi)展《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)“藥品 GMP）風(fēng)險(xiǎn)防控檢查時(shí)，有些企業(yè)的工作人員并沒(méi)有嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作的要求，例如負(fù)責(zé)灌封的工作人員在實(shí)際的工作中行動(dòng)過(guò)快，在手與衣領(lǐng)觸碰之后并沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行規(guī)范的消毒處理[6]；沒(méi)有合理設(shè)計(jì) C 級(jí)潔凈區(qū)的工作服樣式，工作人員的腳部、胡須無(wú)法徹底包蓋；在實(shí)際的生產(chǎn)過(guò)程中，多次打開(kāi) B 級(jí)灌封間的門(mén)，也沒(méi)有嚴(yán)格限制人員的進(jìn)出流動(dòng)。

 

2.3 消毒操作、清潔驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

風(fēng)險(xiǎn)防控檢查發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行科學(xué)、合理的消毒操作，或者是沒(méi)有進(jìn)行充分的清潔驗(yàn)證，沒(méi)有規(guī)范和科學(xué)地檢測(cè)潔凈區(qū)的環(huán)境。例如，在進(jìn)行臭氧消毒時(shí)，缺乏完善的驗(yàn)證內(nèi)容；在進(jìn)行驗(yàn)證方案的制定時(shí)，并沒(méi)有考慮生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)具體情況。

 

2.4 偏差管理的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

風(fēng)險(xiǎn)防控調(diào)查揭示一些企業(yè)在偏差調(diào)查和后續(xù)處理方法方面存在嚴(yán)重不足，例如，在注射劑批生產(chǎn)記錄中，監(jiān)測(cè)到進(jìn)瓶的懸浮粒子報(bào)警持續(xù)3min，但企業(yè)未按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行偏差調(diào)查與調(diào)整。

 

2.5 質(zhì)量管理體系的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

 

風(fēng)險(xiǎn)防控檢查發(fā)現(xiàn)，一些企業(yè)在文件管理和控制方面存在嚴(yán)重不足。例如，批生產(chǎn)記錄的某些部分缺乏受控編號(hào)或標(biāo)識(shí)，包裝崗位和燈檢崗位存在多份空白清單和生產(chǎn)記錄，一些文件記錄未經(jīng)受控管理，在某些企業(yè)的部分批次生產(chǎn)記錄中，稱(chēng)量崗位生產(chǎn)、原輔料定額量和生產(chǎn)指令記錄缺乏有效的空格，無(wú)法填寫(xiě)物料進(jìn)場(chǎng)編號(hào)等。

 

3、注射劑類(lèi)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控檢查的優(yōu)化策略

 

3.1 加強(qiáng)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的驗(yàn)證確認(rèn)

 

首先，無(wú)菌工藝模擬灌裝應(yīng)將模擬干預(yù)過(guò)程包含在內(nèi)，在進(jìn)行驗(yàn)證方案的制定時(shí)，應(yīng)充分考慮無(wú)菌生產(chǎn)的全部因素，充分評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)可能存在的各種風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定培養(yǎng)基、培養(yǎng)環(huán)境及時(shí)間，顯著提升試驗(yàn)的科學(xué)性及有效性。其次，在開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬灌裝試驗(yàn)時(shí)，需明確污染可接受的標(biāo)準(zhǔn)；最后，應(yīng)考慮設(shè)計(jì)最差情況，由于產(chǎn)品特性各異，對(duì)最差情況的考慮也會(huì)有所不同，因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身設(shè)備和設(shè)施情況，制定最差情況的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，以確保與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝相符。

 

3.2 加強(qiáng)培訓(xùn)提升操作人員的無(wú)菌操作技能與知識(shí)

 

首先，應(yīng)加強(qiáng)佩戴無(wú)菌手套、更衣程序及洗手消毒的規(guī)范化培訓(xùn)工作，盡可能不接觸無(wú)菌手套以及潔凈服外部，防止出現(xiàn)微生物污染；其次，還應(yīng)加強(qiáng)無(wú)菌灌裝間崗位人員的培訓(xùn)工作，通過(guò)培訓(xùn)對(duì)其無(wú)菌操作行為進(jìn)行規(guī)范，例如每個(gè)品種的具體操作規(guī)程，確保其能熟練掌握相關(guān)的關(guān)鍵操作步驟，同時(shí)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序開(kāi)展各項(xiàng)操作；最后，還應(yīng)加強(qiáng)微生物以及無(wú)菌保證知識(shí)的相關(guān)培訓(xùn)工作，讓工作人員能在準(zhǔn)確理解微生物污染及無(wú)菌控制要求等相關(guān)規(guī)定的前提下，確保注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)中的無(wú)菌保證措施得以有效執(zhí)行。

 

3.3 嚴(yán)格監(jiān)督和控制無(wú)菌生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的潔凈環(huán)境

 

企業(yè)在進(jìn)行環(huán)境監(jiān)控方案的制定時(shí)，可以選擇風(fēng)險(xiǎn)分析方法，以保證方案的科學(xué)性和合理性，例如合理設(shè)置取樣點(diǎn)、規(guī)定培養(yǎng)條件及取樣頻率等，同時(shí)應(yīng)定期開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，不僅要在線實(shí)時(shí)監(jiān)控潔凈環(huán)境，而且還應(yīng)將生產(chǎn)恢復(fù)之前、清潔消毒前后的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析對(duì)比，以便及時(shí)排查潛在隱患；除此之外，應(yīng)認(rèn)真做好墻面、底板、操作臺(tái)面及設(shè)備表面等處的微生物消殺工作，定期更換高效過(guò)濾器，并應(yīng)定期進(jìn)行檢漏。企業(yè)還應(yīng)制訂科學(xué)和完善的消毒滅菌驗(yàn)證方案，構(gòu)建高效、規(guī)范的滅菌措施，優(yōu)化和調(diào)整滅菌條件，從而使消毒滅菌的效果得到顯著提升。

 

3.4 不斷優(yōu)化對(duì)偏差的調(diào)查與處理

 

首先，企業(yè)應(yīng)針對(duì)偏差調(diào)查，制訂規(guī)范和科學(xué)的文件及程序，不僅需要對(duì)哪些情形屬于偏差進(jìn)行明確界定，也應(yīng)明確偏差范圍，除此之外還需要對(duì)調(diào)查人員的具體工作職責(zé)及偏差程序進(jìn)行規(guī)定；其次，當(dāng)偏差出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行完整和真實(shí)的記錄，并保證記錄內(nèi)容的及時(shí)和清晰；在完成記錄后，就應(yīng)該逐級(jí)向質(zhì)量部門(mén)上報(bào)偏差記錄，并由質(zhì)量部門(mén)完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，對(duì)其等級(jí)進(jìn)行明確，以便為后續(xù)的調(diào)查工作提供指導(dǎo)；最后，在調(diào)查及處理偏差時(shí)，應(yīng)合理應(yīng)用決策樹(shù)、魚(yú)骨圖等工具，對(duì)出現(xiàn)偏差的具體原因進(jìn)行細(xì)致的查找，從源頭上有效處理偏差防控，進(jìn)而制定科學(xué)和合理的對(duì)策，避免再次發(fā)生相似的偏差。

 

3.5 嚴(yán)格管理和執(zhí)行藥品GMP體系文件

 

一方面，在生產(chǎn)藥品時(shí)，全部的行為應(yīng)有依據(jù)，也就是全部的行為規(guī)范應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)管理程序及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）文件來(lái)支撐，企業(yè)人員則應(yīng)根據(jù)受控的標(biāo)準(zhǔn)管理程序及 SOP 來(lái)操作，這樣才能保證注射劑藥品的生產(chǎn)流程符合相應(yīng)的行為規(guī)范；另一方面，在生產(chǎn)藥品時(shí)，全部的操作行為均應(yīng)有記錄，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，必須及時(shí)而仔細(xì)地填寫(xiě)和記錄各種表格，包括環(huán)境記錄、檢驗(yàn)記錄、生產(chǎn)記錄、放行審核記錄等。只有這樣，藥品的GMP 管理才能更有效、可控，信息也才能更快速、更準(zhǔn)確地追溯到位。

 

4、結(jié) 語(yǔ)

 

總之，對(duì)于注射劑類(lèi)藥品的生產(chǎn)企業(yè)來(lái)講，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中，應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的薄弱環(huán)節(jié)保持密切關(guān)注，持續(xù)改進(jìn)和完善無(wú)菌保障水平 , 持續(xù)提升風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)及管理能力。通過(guò)定期風(fēng)險(xiǎn)防控分析評(píng)估回顧，促進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理能力得到有效全面的提升，確保注射劑類(lèi)藥品的質(zhì)量和安全。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1]孟勛,李曉萱,李鵬輝,等.化學(xué)藥品注射劑中塑料微粒的檢測(cè)與分析[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào),2023,42(7):863-869.

[2]章俊麟,石勇平,那馨竹,等.化學(xué)藥品特殊注射劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)要求[ J].中國(guó)新藥雜志,2023,32(2):163-167.

[3]齊鶴.關(guān)于化學(xué)藥品注射劑密封性驗(yàn)證的幾點(diǎn)思考[J].黑龍江醫(yī)藥,2022,35(3):552-554.

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[6]張永恒,韓晨,楊宵,等.313份注射液藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注信息調(diào)查分析[J].中國(guó)藥物警戒,2021,18(7):669-673,682.

 

本文作者顧德勝，甘肅省藥品監(jiān)督管理局審核查驗(yàn)中心，來(lái)源于產(chǎn)品可靠性報(bào)告，僅供交流學(xué)習(xí)。