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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-10-15 13:40
目前有越來(lái)越多的藥物制備成腸溶制劑，筆者根據(jù)以往審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)參考調(diào)研文獻(xiàn)，主要以質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑為切入點(diǎn)，從腸溶制劑的處方工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等方面，提出了藥學(xué)研究的一般考慮，重點(diǎn)需關(guān)注調(diào)試制劑的劑量?jī)A瀉研究、溶出曲線相似性研究和涉及鼻胃管給藥時(shí)的體外對(duì)比研究等，以期對(duì)該類仿制藥物的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供參考。
腸溶制劑指在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時(shí)間內(nèi)，于pH 6. 8 磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑［1］ 。將藥物制成腸溶制劑的目的主要有以下幾個(gè)方面：① 避免藥物受到胃內(nèi)酶類或胃酸的破壞，如質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑。② 避免藥物對(duì)胃黏膜產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激，引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。③ 將藥物傳遞至局部部位（如腸）發(fā)揮作用。④ 提供延遲釋放作用。⑤ 將主要由小腸吸收的藥物盡可能以最高濃度傳遞至該部位。
腸溶制劑在其處方工藝、質(zhì)量控制等方面有一定的特殊性，本文主要結(jié)合質(zhì)子泵抑制劑類（主要指拉唑類）腸溶仿制制劑的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，并參考前期的文獻(xiàn)調(diào)研，總結(jié)匯總了質(zhì)子泵抑制劑類腸溶仿制制劑開(kāi)發(fā)中藥學(xué)研究的一般考慮，以期為該類仿制藥物的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供一定參考。本文內(nèi)容僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，如與現(xiàn)有的技術(shù)要求有出入，請(qǐng)以官方發(fā)布的技術(shù)指南為準(zhǔn)。
1、 質(zhì)子泵抑制劑類腸溶仿制制劑開(kāi)發(fā)中藥學(xué)研究的一般考慮
下文主要從此類仿制制劑的處方工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性等方面展開(kāi)，更多研究?jī)?nèi)容仍需持有人或生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)品種情況具體問(wèn)題具體分析。
1. 1 處方工藝開(kāi)發(fā)
處方工藝開(kāi)發(fā)主要依據(jù)ICH Q8 開(kāi)展相關(guān)研究，以下分2 個(gè)方面進(jìn)行論述，即處方開(kāi)發(fā)和工藝開(kāi)發(fā)。
1.1. 1 處方開(kāi)發(fā)
建議先對(duì)參比制劑的處方信息進(jìn)行充分調(diào)研，參考參比制劑說(shuō)明書(shū)及公開(kāi)的相關(guān)文獻(xiàn)，確定處方中的輔料種類。以產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為考察指標(biāo)對(duì)輔料的用量進(jìn)行篩選，根據(jù)研究結(jié)果確定處方中的輔料用量。下面重點(diǎn)介紹質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑處方研究中的特殊關(guān)注點(diǎn)。
如原料藥的晶型和粒度對(duì)產(chǎn)品的溶出等有影響，需對(duì)其晶型和粒度進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的控制策略。拉唑類活性物質(zhì)一般情況下遇酸易降解，而常用的腸溶材料呈弱酸性，藥物與之接觸會(huì)降解或變色，一般需要在含藥部分與腸溶層之間增加一道隔離層，避免活性成分發(fā)生降解。
此外，當(dāng)涉及該類制劑申請(qǐng)多規(guī)格生物等效性豁免時(shí)，有一個(gè)較關(guān)鍵的問(wèn)題就是處方相似性判定。
腸溶制劑處方中包括釋藥控釋性輔料和非釋藥控釋性輔料，其處方變化幅度的計(jì)算方式不同，需參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［2］ 執(zhí)行。釋藥控釋性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控釋性輔料總重量的百分比進(jìn)行計(jì)算，非釋藥控釋性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。如要進(jìn)行生物等效性豁免，一般要求不同規(guī)格處方等比例變化或與參比制劑處方一致抑或其處方變更幅度在中等變更范圍內(nèi)。腸溶制劑所有輔料（含非釋藥控釋性輔料和釋藥控釋性輔料）變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過(guò)5％，屬微小變更；所有輔料變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過(guò)10％，屬中等變更；超過(guò)中等變更屬重大變更［3］ 。一般情況下，包腸溶衣機(jī)制的腸溶制劑的比表面積對(duì)腸溶制劑的溶出行為影響較大，在變更其輔料用量時(shí)，可以考慮腸溶制劑的比表面積［3］ 。
1.1. 2 工藝開(kāi)發(fā)
目前獲批的質(zhì)子泵抑制劑類腸溶片的制備工藝主要有2 種。一種是濕法制粒壓片后包隔離衣和腸溶衣，最終靠最外層的腸溶衣膜達(dá)到延遲釋放的作用，活性成分在素片中。該工藝并不復(fù)雜，采用常規(guī)的設(shè)備和工藝便能制備，建議控制包衣增重在合適范圍內(nèi)，并關(guān)注工藝的穩(wěn)健性和可重復(fù)性。
另一種制備工藝較復(fù)雜，即采用微丸壓片工藝制備的腸溶片，如艾司奧美拉唑鎂腸溶片，參考阿斯利康公司艾司奧美拉唑鎂腸溶片專利（專利號(hào)：95190815. 4，多單元片劑）［4］ ，該制備工藝一般是采用蔗糖丸芯或其他糖丸作為載體，先進(jìn)行上藥層微丸包衣，然后依次是隔離層包衣、腸溶層包衣、保護(hù)層包衣、總混、壓片等工藝，制備成含多單元藥物的口服腸溶片。該工藝較復(fù)雜，各工藝參數(shù)可能都會(huì)對(duì)成品質(zhì)量產(chǎn)生影響，需進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證，以充分證明工藝的穩(wěn)健性。
對(duì)于采用微丸壓片工藝制備的拉唑類腸溶片一般需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：① 處方中丸芯為關(guān)鍵輔料，不同大小的丸芯可能會(huì)影響上藥層的厚度，進(jìn)而影響溶出，需要關(guān)注處方中丸芯的粒度。② 如采用流化床上藥工藝制備載藥層，該工藝對(duì)原料藥粒徑要求較高，建議對(duì)原料藥的粒徑進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的控制策略。③ 隔離衣厚度不同可能導(dǎo)致對(duì)上藥層微丸的包裹完整程度不同，進(jìn)而表現(xiàn)為對(duì)上藥層微丸的保護(hù)作用不同。不同的隔離層衣膜厚度也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的溶出產(chǎn)生一定影響。建議對(duì)不同的隔離層包衣增重進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的隔離層包衣增重范圍。④ 腸溶衣膜需要具有一定的柔韌性，防止在后續(xù)壓片工藝中產(chǎn)生裂紋，從而導(dǎo)致產(chǎn)品耐酸的失敗而無(wú)法達(dá)到腸溶釋放的目的。建議對(duì)增塑劑的用量進(jìn)行考察，確定增塑劑的合理用量。增塑劑用量過(guò)多可能會(huì)導(dǎo)致酸性物質(zhì)透過(guò)隔離層遷移到上藥層中與原料藥直接接觸，產(chǎn)生穩(wěn)定性問(wèn)題。同時(shí)也需要選擇合適的腸溶層厚度，以達(dá)到目標(biāo)腸溶效果。⑤ 一般情況下，在腸溶層外還會(huì)選擇包保護(hù)層，可進(jìn)一步防止腸溶衣的小丸聚集，進(jìn)一步保護(hù)腸溶包衣層，以防在壓制過(guò)程中開(kāi)裂。⑥ 其他可能的關(guān)注事項(xiàng)需視具體產(chǎn)品具體分析。
除了腸溶片外，目前按新注冊(cè)分類4 類獲批的劑型中主要還包括腸溶膠囊，其處方工藝開(kāi)發(fā)可參考片劑，不再贅述。其他劑型的申報(bào)相對(duì)較少，不再進(jìn)一步討論。
1. 2 質(zhì)量研究
腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量研究有其特殊之處，除了常規(guī)考察項(xiàng)（如性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)及含量等）外，仍需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。
1. 2. 1 溶出度
該類制劑一般是先在酸性介質(zhì)中進(jìn)行耐酸考察1 ～2 h，然后轉(zhuǎn)移到pH 6. 8 或其他偏堿性的緩沖液介質(zhì)中進(jìn)行溶出度考察。如雷貝拉唑鈉腸溶片，《中華人民共和國(guó)藥典》中規(guī)定耐酸2 h后，供試片均不得有變色、裂縫或崩解現(xiàn)象，耐酸2 h后轉(zhuǎn)移到偏堿性的緩沖液介質(zhì)中，并擬定相應(yīng)的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。部分品種需要制定耐酸力考察項(xiàng)。
1.2. 2 劑量?jī)A瀉研究
腸溶制劑為調(diào)試制劑，需按照現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展劑量?jī)A瀉研究，以證明自制制劑無(wú)劑量?jī)A瀉風(fēng)險(xiǎn)或劑量?jī)A瀉程度低于參比制劑，如自制制劑傾瀉程度高于參比制劑，應(yīng)評(píng)估是否需要通過(guò)生物等效性試驗(yàn)證明與參比制劑的一致性［5］ 。
一般情況下，調(diào)試制劑的劑量?jī)A瀉試驗(yàn)參照我國(guó)發(fā)布的指導(dǎo)原則開(kāi)展即可，但也有個(gè)別情況存在例外，如右蘭索拉唑腸溶口崩片［12］ 。美國(guó)FDA 個(gè)藥指南中除了要求在0. 1 鹽酸介質(zhì)中的劑量?jī)A瀉研究，同時(shí)還要求緩沖液介質(zhì)中的劑量?jī)A瀉研究，即將完成酸介質(zhì)中劑量?jī)A瀉研究的供試品轉(zhuǎn)移到加入相同濃度乙醇的pH 7. 2 的緩沖液介質(zhì)中繼續(xù)考察劑量?jī)A瀉情況。關(guān)于劑量?jī)A瀉試驗(yàn)需要具體品種具體分析。
1.2. 3 溶出曲線相似性研究
一般情況下，溶出曲線相似性研究符合現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則要求即可，當(dāng)涉及多規(guī)格生物等效性豁免時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注溶出曲線相似性評(píng)價(jià)。溶出介質(zhì)和溶出轉(zhuǎn)速應(yīng)參照《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問(wèn)答》［6］ 進(jìn)行選擇。由于部分腸溶制劑的溶出差異較大，批內(nèi)批間均一性較差，藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差可能不符合非模型依賴的相似因子法（f2 ）的要求，可能需要選用其他溶出相似性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
某些產(chǎn)品可能比較特殊，需要具體問(wèn)題具體分析，如右蘭索拉唑腸溶膠囊［10］ 。該產(chǎn)品已在美國(guó)上市（商品名：Ｄｅｘｉｌａｎｔ），該膠囊中裝填有2 種不同釋藥行為的微丸，使其能有效地在全天控制胃酸的分泌，減輕不良反應(yīng)［11］ 。美國(guó)FDA 個(gè)藥指南中涉及該產(chǎn)品的大小規(guī)格生物等效性試驗(yàn)豁免時(shí)對(duì)溶出曲線提出了更高要求，需要提供多種溶出介質(zhì)中的溶出相似性研究資料，具體溶出條件要求匯總見(jiàn)表1。
對(duì)右蘭索拉唑腸溶膠囊的溶出曲線提出如此高的要求是因?yàn)樵摦a(chǎn)品體現(xiàn)出雙相釋放機(jī)制，該產(chǎn)品中灌裝了2 種類型的腸溶微丸，其中一種微丸在小腸的近端（pH 約5.5）釋放，另一種微丸在腸道的遠(yuǎn)端（pH約6.75）釋放，為達(dá)到較好的血藥濃度，這2 種類型的微丸需保持在合適的比例［7］ 。為驗(yàn)證這種雙相釋放機(jī)制，故對(duì)溶出曲線相似性提出了較多要求。
1.2. 4 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥的體外試驗(yàn)研究
經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥，即通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管（諸如鼻胃管、鼻十二指腸管、胃造口術(shù)管等）將藥物直接輸入胃腸道，這種劑型對(duì)無(wú)法吞咽口服劑型的患者十分重要。美國(guó)FDA已有相關(guān)指南供業(yè)界參考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral FeedingTube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》［8］ 和《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and in vitroMethods for Product Quality Assessments Guidance for Industry》［9］ 。
近幾年，有些含有微丸或混懸顆粒的質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑說(shuō)明書(shū)中增加了鼻胃管給藥方式，對(duì)于不能吞咽的患者，可將藥品溶于說(shuō)明書(shū)規(guī)定的分散介質(zhì)中，然后通過(guò)鼻胃管給藥。如艾司奧美拉唑鎂腸溶干混懸劑，其說(shuō)明書(shū)中涉及鼻胃管給藥，其給藥方式如下：將1 包本品倒入帶導(dǎo)管頭的注射器中，并取水15 mL。迅速搖動(dòng)注射器并等待2 ～3 min 使其變稠。搖晃注射器，在30 min 內(nèi)通過(guò)連接鼻胃管或胃管注入胃中。將等量水（15 mL）加入注射器。搖晃并將剩余藥物經(jīng)鼻胃管或胃管沖洗至胃中。
美國(guó)也有較多個(gè)藥指南針對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥的體外對(duì)比研究試驗(yàn)給出相關(guān)參考，關(guān)于美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑涉及鼻胃管給藥的產(chǎn)品體外試驗(yàn)對(duì)比研究情況［12 －17］ 匯總見(jiàn)表2。為保證仿制制劑與參比制劑通過(guò)鼻胃管給藥的質(zhì)量和療效一致，需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定合理的研究方案，提供詳細(xì)的體外對(duì)比研究資料。
1. 3 穩(wěn)定性研究
一般情況下，仿制制劑的貯藏條件可參照參比制劑擬定［18 －21］ 。企業(yè)應(yīng)根據(jù)擬定的貯藏條件設(shè)置合理的穩(wěn)定性考察條件對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性行為進(jìn)行考察，穩(wěn)定性考察中所用樣品應(yīng)至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究建議考察在貯藏過(guò)程中易發(fā)生變化的項(xiàng)目，涵蓋物理、化學(xué)、微生物學(xué)特性等，所用分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。
2、 小結(jié)
本文僅以現(xiàn)有的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑的仿制開(kāi)發(fā)提供建議，而在實(shí)際研究中仍需具體問(wèn)題具體分析。
質(zhì)子泵抑制劑類腸溶制劑的仿制，首先需對(duì)參比制劑進(jìn)行深入解析，在對(duì)參比制劑進(jìn)行深入研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方工藝開(kāi)發(fā)，仿制制劑的釋藥機(jī)制通常應(yīng)與參比制劑保持一致。隨后結(jié)合產(chǎn)品的具體情況進(jìn)行合理的質(zhì)量研究，結(jié)合腸溶制劑特點(diǎn)增加針對(duì)性研究和控制，確保仿制制劑質(zhì)量不低于參比制劑。
來(lái)源：中國(guó)新藥雜志2024年第33卷第19期
參考文獻(xiàn)
來(lái)源：Internet
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