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導(dǎo) 讀

外科手術(shù)是心臟瓣膜疾病的主要治療策略。目前應(yīng)用于臨床的人工瓣膜按其材料的不同主要分為生物瓣膜和機(jī)械瓣膜。本篇主要對(duì)生物瓣膜進(jìn)行整理介紹。

生物瓣膜的主體用生物材料制成，又可分為同種瓣膜（如人的主動(dòng)脈瓣、硬腦膜瓣）和異種瓣膜（如牛心包、主動(dòng)脈瓣等）。生物瓣膜移植后不需要接受長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療，且其中的異種瓣膜來(lái)源于動(dòng)物，供體充足，能為臨床提供各種不同尺寸的瓣膜。常用材料室牛心包和豬心包脫細(xì)胞材料。

異種來(lái)源的生物材料所制成的生物瓣膜，具有一定免疫原性。MEEZAN 等首次提出對(duì)生物材料進(jìn)行脫細(xì)胞處理，即去除細(xì)胞外基質(zhì)中的細(xì)胞和核酸，進(jìn)而降低非自體來(lái)源生物材料的免疫原性。如此，可得到保留固有幾何構(gòu)型的細(xì)胞外基質(zhì)支架，并且其組成成分生物相容性高，可促進(jìn)細(xì)胞的遷移和分化，進(jìn)而推進(jìn)內(nèi)皮化進(jìn)展；同時(shí)，生物材料的各向異性不受較大影響。

目前通常以物理、化學(xué) ( 或酶 ) 或組合方法對(duì)生物材料進(jìn)行脫細(xì)胞處理，需要裂解和去除細(xì)胞、去除遺傳物質(zhì)，并保留細(xì)胞外基質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)。在 2011 年，業(yè)內(nèi)達(dá)成了脫細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化的普遍共識(shí)1：1、每毫克細(xì)胞外基質(zhì)干質(zhì)量中的 DNA 含量應(yīng)低于 50 ng；2、殘余 DNA 片段的長(zhǎng)度應(yīng)短于 200 個(gè)堿基對(duì)；3、組織切片經(jīng) DAPI 或蘇木精-伊紅染色后缺乏可見(jiàn)核物質(zhì)。第一和第二條標(biāo)準(zhǔn)可以分別通過(guò) PicoGreen 熒光染料等 dsDNA 插入劑和凝膠電泳進(jìn)行量化檢測(cè)；第三條標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)蘇木精 - 伊紅組織染色或 DAPI 免疫熒光法進(jìn)行評(píng)估，并可作為前 2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的定性驗(yàn)證。

生物瓣的優(yōu)點(diǎn)：（1）抗凝血性好，不易形成血栓和栓塞，術(shù)后抗凝治療 6 個(gè)月即可，不必再服用抗凝血藥物；（2）置換后血流動(dòng)力學(xué)特征接近人體正常情況，血栓形成的可能性非常低，并且不會(huì)對(duì)血液成分產(chǎn)生破壞；（3）瓣膜材料血液相容性良好，不會(huì)產(chǎn)生凝血、溶血現(xiàn)象，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低，能長(zhǎng)期維持組織與功能的完整性。

生物瓣缺點(diǎn)是相較于機(jī)械瓣耐久性差，預(yù)期使用壽命在10年左右，年齡是生物瓣膜耐久性最重要的影響因素， 接受生物瓣膜置換的患者通常在手術(shù)后約 7 年發(fā)生結(jié)構(gòu)性瓣膜退化2。在 70 歲以上的患者中，生物瓣膜很少失效，而在 50 歲以下的患者中，生物瓣膜極易失效3。最大問(wèn)題是瓣膜材料再鈣化導(dǎo)致生物瓣膜失效，瓣膜組織鈣化可導(dǎo)致材料的彈性、韌性以及機(jī)械強(qiáng)度發(fā)生很大變化，從而造成瓣膜失去原本的生理功能。

鈣化現(xiàn)象

難溶性鈣鹽在除了骨和牙齒以外的非骨性組織或體液中沉積，無(wú)論是否伴隨組織壞死或損傷，均稱為異位性鈣化。生物心臟瓣膜鈣化即為一種發(fā)生在心血管系統(tǒng)的異位性鈣化。鈣化的發(fā)生被認(rèn)為是由結(jié)締組織的酸性磷脂和鈣離子之間的靜電吸引導(dǎo)致的。鈣化部位存在著膠原的排列紊亂、腫脹、斷裂和玻璃樣變性，Ca3(PO4)2 沉積變成磷灰石，形成鈣化結(jié)節(jié)，導(dǎo)致生物瓣膜的柔韌性降低，結(jié)構(gòu)遭到破壞，內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)性能下降，從而易在在薄弱部位出現(xiàn)穿孔或撕裂4。

鈣化影響因素

a)  細(xì)胞殘留：瓣膜血管內(nèi)的細(xì)胞殘留是植入早期鈣化的主要因素。瓣膜組織鈣化通常從經(jīng)過(guò)戊二醛預(yù)處理后失活的殘余細(xì)胞開(kāi)始。

b)  酶：鈣化最初的發(fā)生部位是具有細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)且富含堿性磷酸酶的基質(zhì)小泡5， 堿性磷酸酶的主要功能是在成骨過(guò)程中水解磷酸酯，為羥基磷灰石的沉積提供磷酸根。此外，水解焦磷酸鹽可解除對(duì)骨鹽形成的抑制，促進(jìn)鈣晶體成核，對(duì)鈣化過(guò)程起到了促進(jìn)作用。

c)  游離醛殘基：目前市場(chǎng)上商品化的生物瓣膜大多是采用戊二醛交聯(lián)的牛心包或豬主動(dòng)脈瓣，經(jīng)戊二醛處理后的生物瓣膜材料表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的韌性、機(jī)械強(qiáng)度和抗降解能力6。戊二醛又是引起瓣膜鈣 化的主要因素之一，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，促使細(xì)胞碎片的形成，繼而成為鈣化的結(jié)合位點(diǎn)；另一方面，戊二醛與組織蛋白的不完全反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的醛基殘留，同樣會(huì)誘導(dǎo)鈣化7。

d)  膠原結(jié)構(gòu)的改變：戊二醛交聯(lián)處理可以提高力學(xué)強(qiáng)度，但只能穩(wěn)定生物瓣膜中的膠原蛋白，很難穩(wěn)定其中的彈性蛋白，而彈性蛋白降解斷裂將會(huì) 導(dǎo)致鈣化加重8。

e) 機(jī)械應(yīng)力：生物瓣膜鈣化主要發(fā)生在瓣葉活動(dòng)的部位。一方面應(yīng)力造成的膠原纖維斷裂使鈣結(jié)合位點(diǎn)暴露出來(lái)，同時(shí)膠原降解產(chǎn)物也引起了鈣的沉著；另一方面應(yīng)力使組織發(fā)生形變而產(chǎn)生空隙，使血漿中的液體及離子更多地進(jìn)入組織與鈣結(jié)合點(diǎn)充分接觸，有利于晶核的形成和聚集，從而引起鈣化的發(fā)生；

f)  宿主自身因素：宿主的代謝模式影響了瓣膜的工作內(nèi)環(huán)境，當(dāng)宿主處于高鈣高磷代謝狀態(tài)時(shí)可促進(jìn)鈣晶體的成核聚集，進(jìn)而逐漸形成較大的鈣鹽沉積結(jié)節(jié)。另外臨床分析表明，生物瓣膜植入年齡較小的宿主體內(nèi)更易發(fā)生嚴(yán)重鈣化，在生物瓣膜植入后的 10 年內(nèi)，年齡大于 65 歲的患者中僅有不足10% 的生物瓣膜會(huì)發(fā)生衰退，而年齡小于 35 歲的患者常會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的瓣膜衰退9。

資料來(lái)源：

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