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針對注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)中微生物和化學(xué)污染問題，本研究采用過熱水和純蒸汽兩種高溫滅菌技術(shù)對注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)進(jìn)行徹底滅菌。研究表明，過熱水滅菌技術(shù)可以利用 121℃高溫高壓水快速滅活儲(chǔ)配系統(tǒng)中的各類微生物，達(dá)到無菌要求。該技術(shù)操作簡單，滅菌效率更高，能耗更低。本研究為注射用水生產(chǎn)提供了一種先進(jìn)的儲(chǔ)配系統(tǒng)滅菌技術(shù)方案，有效解決微生物和化學(xué)污染問題，確保注射用水的質(zhì)量安全。

 

引言

注射用水是藥品生產(chǎn)的重要原料之一，其質(zhì)量直接影響到藥品的有效性和安全性。根據(jù)藥典規(guī)定，注射用水必須符合微生物限度、無菌性、內(nèi)毒素限度等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這就要求注射用水生產(chǎn)過程中必須采取有效的消毒措施，杜絕微生物污染，以保證注射用水質(zhì)量符合要求。在注射用水生產(chǎn)系統(tǒng)中，儲(chǔ)配系統(tǒng)往往也是微生物污染的重災(zāi)區(qū)。儲(chǔ)配系統(tǒng)一旦發(fā)生污染，可能導(dǎo)致大量污染注射用水進(jìn)入藥品生產(chǎn)，嚴(yán)重危害藥品質(zhì)量和用藥者的健康。開發(fā)高效的儲(chǔ)配系統(tǒng)消毒技術(shù)，對保證注射用水質(zhì)量來說意義重大。

 

1、注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)污染原因分析

1.1 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)問題

注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)由注射水制備系統(tǒng)、儲(chǔ)水罐、輸配管道、消毒系統(tǒng)、輸配泵等部件組成。目前大多數(shù)制藥企業(yè)的注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在回流管路過于復(fù)雜、儲(chǔ)水罐內(nèi)部空間過大、使用點(diǎn)過多等問題。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國約80% 的注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)管道總長超過 300 米，平均使用點(diǎn)數(shù)達(dá)到 50 個(gè)以上，管道回路數(shù)量可達(dá) 15 條。過于復(fù)雜的回流管道會(huì)形成大量死角，管道長度過長增加了微生物滋生的機(jī)會(huì)。

1.2 技術(shù)方案問題

注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)的技術(shù)方案直接影響系統(tǒng)的微生物控制效果。目前一些常見的技術(shù)方案存在如下問題。

（1）循環(huán)消毒間隔時(shí)間過長間隔時(shí)間每延長 1 小時(shí)，注射用水微生物指標(biāo)超標(biāo)的概率就提高 17%。間隔時(shí)間過長將導(dǎo)致儲(chǔ)配系統(tǒng)在非消毒期間累積大量微生物。

（2）消毒溫度不足熱力學(xué)研究表明，微生物的死亡率與溫度呈指數(shù)關(guān)系。當(dāng)溫度每升高 1℃，細(xì)菌的死亡率提高1 倍 ; 每個(gè) 10℃的升高，細(xì)菌死亡率提高 1000 倍。一些技術(shù)方案的消毒溫度只有 90℃左右，遠(yuǎn)不能達(dá)到完全滅菌的效果。

1.3 材質(zhì)選擇問題

注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)所用管道及閥門等材料的選擇對系統(tǒng)的微生物污染也會(huì)產(chǎn)生影響。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PVC 管道在121℃高溫滅菌條件下，每升管道會(huì)釋放出 2mg 的阻燃劑，這些化學(xué)物質(zhì)混入注射用水中將增加患者肝腎負(fù)擔(dān)。金屬管道和閥門長期與注射用水接觸也會(huì)產(chǎn)生鐵銹等化合物。特氟龍閥門在高溫情況下會(huì)釋放出微量氟離子。根據(jù)藥典規(guī)定，注射用水中氟離子的限量為 0.2ppm。而一些低質(zhì)量的特氟龍閥門在滅菌過程中可釋放出 0.5ppm 的氟離子，明顯超出標(biāo)準(zhǔn)限量。

 

2、注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)的清洗和滅菌方案

2.1 純蒸汽滅菌技術(shù)方案

純蒸汽滅菌是一種成熟的注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)滅菌技術(shù)方案。該方案采用 121℃、壓力 2.5bar 的純蒸汽進(jìn)行滅菌，滅菌時(shí)間為 30 分鐘。在滅菌開始前，要先將注射用水儲(chǔ)罐內(nèi)的水完全排空，保證儲(chǔ)罐內(nèi)部處于干燥狀態(tài)。然后由純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生純蒸汽，純蒸汽發(fā)生器采用蒸汽鍋爐加熱蒸餾水，經(jīng)過凈化處理生成純度超過 99.9% 的純凈蒸汽。純凈蒸汽流量設(shè)計(jì)為每小時(shí) 500 公斤，溫度穩(wěn)定在 121℃ ±1℃。經(jīng)過管路輸送進(jìn)入儲(chǔ)罐進(jìn)行滅菌，管路直徑為 80mm，材質(zhì)為 316L 不銹鋼 [1]。

2.2 過熱水滅菌技術(shù)方案

過熱水滅菌是一種廣泛應(yīng)用于注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)滅菌的技術(shù)方案。其采用 121℃ 高溫和壓力相結(jié)合的方式進(jìn)行滅菌。具體操作時(shí)，首先打開排放閥門，使注射水儲(chǔ)罐中的液位降至設(shè)定的 40% 左右。隨后啟動(dòng)循環(huán)泵，流量設(shè)置為每小時(shí) 2 立方米，將儲(chǔ)罐中的水送到使用點(diǎn)，再回流循環(huán)到儲(chǔ)罐中 [2]。

2.3 對比分析

①工藝對比過熱水滅菌和純蒸汽滅菌時(shí)溫度都需要達(dá)到121℃，持續(xù)循環(huán) 30 分鐘。不同點(diǎn)在于過熱水消毒不需要加入新的介質(zhì)，對注射水進(jìn)行保壓加熱滿足溫度要求即可，而純蒸汽消毒要先對系統(tǒng)內(nèi)的注射水罐進(jìn)行排空，再通入純蒸汽滿足溫度要求才可完成滅菌 [3]。②滅菌時(shí)間對比純蒸汽滅菌系統(tǒng)循環(huán)時(shí)通入注射水罐的蒸汽需保壓加熱至 121℃，考慮到純蒸汽滅菌系統(tǒng)各使用點(diǎn)在升溫過程中產(chǎn)生蒸汽冷凝水，由疏水器排出的過程產(chǎn)生熱量損耗，從而增加滅菌時(shí)間。根據(jù) GMP 要求，注射用水須達(dá)到 70℃以上的循環(huán)溫度。對比可知，過熱水滅菌系統(tǒng)采用消毒換熱器和儲(chǔ)罐夾套共同加熱注射用水的方式，保壓加熱注射用水至 121℃所用時(shí)間明顯低于純蒸汽滅菌加熱時(shí)間。③成本能耗對比純蒸汽滅菌過程所需蒸汽量大，須單獨(dú)設(shè)計(jì)一路純蒸汽發(fā)生器提供滅菌所需蒸汽。滅菌系統(tǒng)中各使用點(diǎn)須安裝疏水器和溫度探頭。使用點(diǎn)越多，耗材越多。對比可知，過熱水滅菌只需在消毒換熱器前后裝備溫度探頭即可實(shí)現(xiàn)全程控溫從而達(dá)到滅菌溫度要求 [4]。④滅菌效率對比過熱水滅菌過程中高溫高壓注射水充滿儲(chǔ)配管網(wǎng)以及各使用點(diǎn)，滅菌效率更高。尤其是經(jīng)過各使用點(diǎn)（采用 U 型回彎設(shè)計(jì)）時(shí)，純蒸汽滅菌相比較過熱水滅菌容易產(chǎn)生滅菌死角。綜上所述，過熱水滅菌方式有利于系統(tǒng)復(fù)雜，使用點(diǎn)多的系統(tǒng)。其操作方式簡單，運(yùn)行成本低，用途更為廣泛 [5]。

 

3、過熱水滅菌實(shí)例分析

以蘭州生物制品研究所疫苗項(xiàng)目樓中一條注射用水輸配環(huán)路系統(tǒng)為例，對過熱水滅菌過程分析如下。

3.1 滅菌條件

當(dāng)注射用水系統(tǒng)回水微生物限度達(dá)到警戒線或是糾偏線時(shí)，應(yīng)對注射用水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌處理。注射用水系統(tǒng)每一年須進(jìn)行一次滅菌，注射用水輸配系統(tǒng)采用 125℃過熱水滅菌處理。注射用水輸配系統(tǒng)可能因停電、循環(huán)泵故障、循環(huán)管路中的閥門異常關(guān)閉等因素導(dǎo)致循環(huán)中斷系統(tǒng)停滯時(shí)間超過3 小時(shí)，系統(tǒng)恢復(fù)正常后對循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行滅菌操作。

3.2 滅菌操作程序

①液位調(diào)整：開啟排放，注射水罐液位自動(dòng)調(diào)整至40％。消毒換熱器的工業(yè)蒸汽進(jìn)氣閥和冷凝水排放閥自動(dòng)打開。消毒換熱器溫度開始上升，溫度上升至設(shè)定值 125℃。②滅菌：當(dāng)消毒換熱器溫度達(dá)到 125℃時(shí)，開始計(jì)時(shí) 60 分鐘。③冷卻：當(dāng)消毒換熱器溫度達(dá)到 125℃，計(jì)時(shí)滿 60 分鐘后，滅菌結(jié)束，開始進(jìn)入冷卻程序。冷凍水進(jìn)回水閥自動(dòng)打開，系統(tǒng)進(jìn)入冷卻程序，循環(huán)溫度下降至 95℃，冷卻結(jié)束。④排水：冷卻結(jié)束后，系統(tǒng)開啟排放閥，將注射用水儲(chǔ)罐液位調(diào)整至 15％，滅菌結(jié)束。滅菌程序見圖 1 所示。

 

3.3 呼吸器作用

 

呼吸器是安裝在注射用水儲(chǔ)罐頂部的通氣裝置。由于注射水罐液位在生產(chǎn)時(shí)會(huì)不斷變化，儲(chǔ)罐內(nèi)氣體壓力會(huì)不斷變化，呼吸器的作用就是調(diào)節(jié)注射用水儲(chǔ)罐中氣體的進(jìn)出使得壓力平衡。呼吸器中的濾芯也會(huì)阻止外界顆粒和微生物進(jìn)入注射用水儲(chǔ)罐。為了杜絕一切污染源，通常注射用水循環(huán)系統(tǒng)滅菌時(shí)呼吸器也要進(jìn)行滅菌。

 

3.4 呼吸器滅菌操作程序

 

當(dāng)注射水儲(chǔ)配環(huán)路滅菌結(jié)束后，再單獨(dú)開啟呼吸器滅菌程序。點(diǎn)擊“呼吸器滅菌啟動(dòng)”，長按 3s。呼吸器滅菌程序開啟。開啟滅菌后，呼吸器進(jìn)出氣閥門自動(dòng)關(guān)閉，純蒸汽進(jìn)氣閥門開啟，冷卻水排放閥開啟。開始升溫，溫度達(dá)到121℃時(shí)呼吸器滅菌開始計(jì)時(shí)，計(jì)時(shí) 30 分鐘，純蒸汽進(jìn)水閥和冷卻水排水閥關(guān)閉，呼吸器滅菌結(jié)束。滅菌程序見圖 2。

 

 

4、 滅菌方案改進(jìn)分析

 

4.1 原方案分析

 

對比此案例注射用水輸配系統(tǒng)的滅菌程序分析可知，該注射水輸配系統(tǒng)所采用的過熱水滅菌方式分兩部分完成。第一步是對該輸配系統(tǒng)管網(wǎng)和注射用水儲(chǔ)罐進(jìn)行滅菌。第二步是對儲(chǔ)罐頂端呼吸器進(jìn)行單獨(dú)滅菌。這樣分兩步滅菌的方式比較繁瑣也大大增加了整個(gè)系統(tǒng)的滅菌時(shí)間，同時(shí)呼吸器采用純蒸汽滅菌會(huì)產(chǎn)生能耗。

 

4.2 改進(jìn)方案分析

 

對于注射水儲(chǔ)罐呼吸器的滅菌一般有兩種方案，見圖 3。

 

 

 

第一種是呼吸器與罐體通過閥門 AV6155 斷開采用121℃蒸汽單獨(dú)滅菌，見圖 3a；第二種是呼吸器和注射用水儲(chǔ)罐一同滅菌，如 121℃高溫水滅菌或者 121℃蒸汽滅菌，見圖 3b。

 

圖 3a 所示是疫苗項(xiàng)目樓中一條注射用水輸配環(huán)路呼吸器滅菌工藝圖。此滅菌是正向滅菌，純蒸汽在呼吸器濾芯上端注入，然后下端排出的滅菌工藝。滅菌程序開始時(shí)呼吸器上下端氣動(dòng)隔膜閥 AV6153 和 AV6155 關(guān)閉，氣動(dòng)隔膜閥AV6152 打開，純蒸汽通過閥 AV6152 進(jìn)入呼吸器進(jìn)行滅菌。滅菌過程中氣動(dòng)隔膜閥 AV6151 和 AV6154 打開，用來排放滅菌時(shí)產(chǎn)生的蒸汽冷凝水。

 

圖 3b 所示就是相對于目前疫苗項(xiàng)目樓中一條注射用水輸配環(huán)路呼吸器滅菌工藝做出的改進(jìn)方案工藝圖，此滅菌是反向滅菌。當(dāng)注射水輸配環(huán)路滅菌開始計(jì)時(shí)時(shí)，儲(chǔ)罐液位 40%，此時(shí)儲(chǔ)罐溫度達(dá)到 121℃并持續(xù)保溫保壓，注射水儲(chǔ)罐上端會(huì)產(chǎn)生大量蒸汽，蒸汽由呼吸器下端進(jìn)入呼吸器濾芯，滅菌時(shí)呼吸器上端氣動(dòng)隔膜閥 AV6112 關(guān)閉。滅菌產(chǎn)生的蒸汽冷凝水隔膜閥 MV6113 排出。

 

為了保證呼吸器滅菌時(shí)溫度達(dá)到 121℃符合滅菌要求，呼吸器滅菌冷凝水排放時(shí)需要對溫度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，見圖3 中 a、b 所示，溫度探頭 TT6105、TT6104 監(jiān)測溫度達(dá)到121℃持續(xù) 30 分鐘即可完成呼吸器滅菌。

 

4.3 改進(jìn)方案的優(yōu)勢分析

 

綜合上述分析流程可知，選用注射用水儲(chǔ)罐和呼吸器一同滅菌的方案存在顯著優(yōu)勢，從時(shí)間上看呼吸器系統(tǒng)單獨(dú)滅菌所用時(shí)間明顯多于呼吸器隨儲(chǔ)罐一同滅菌所用時(shí)間。從成本能耗方面來看，呼吸器單獨(dú)滅菌所用純蒸汽需設(shè)單獨(dú)管路供入，純蒸汽進(jìn)入呼吸器時(shí)損耗產(chǎn)生的冷凝水需設(shè)置疏水器排出。

 

5、結(jié)束語

 

隨著先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在的注射用水儲(chǔ)配系統(tǒng)的滅菌技術(shù)已經(jīng)變得十分便捷成熟。相信有更加完善便捷的高效滅菌方案須要發(fā)現(xiàn)并論證，當(dāng)然，不管技術(shù)方案怎樣改變，注射用水系統(tǒng)滅菌時(shí)符合標(biāo)準(zhǔn)的必要條件還是我們遵守的基礎(chǔ)。

 

參考文獻(xiàn)

 

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[2] 馮慶 , 黃浩 . 制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì) [J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì) ,2010,31(1):16-25.

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[4] 呂 峰 . 生 物 制 藥 中 注 射 用 水 系 統(tǒng) 研 究 [J]. 化 工 設(shè) 計(jì) 通訊 ,2018,44(11):198-199.

[5] 朱 世 斌 . 解 讀 新 版 GMP 對 制 藥 用 水 系 統(tǒng) 的 要 求 [J]. 機(jī) 電 信息 ,2012,(23):1-9.

 

本文作者張會(huì)民、丁瑞辰、唐興隆、曹帥，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司、蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。