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本文根據(jù)藥品審評(píng)中心化藥藥學(xué)一部王亞敏老師，在6月23日中國(guó)新藥雜志主辦的《2018中國(guó)創(chuàng)新藥高峰論壇》上的演講報(bào)告“創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)技術(shù)要求”整理而成。

新藥藥學(xué)審評(píng)的基本考慮

新藥藥學(xué)研究隨著研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。提供的藥學(xué)研究資料要根據(jù)藥物自身的特性、給藥途徑、IND試驗(yàn)是否涉及特殊人群，以及臨床研究階段的不同，提供不一樣的研究信息。

IND藥學(xué)研究信息應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注臨床試驗(yàn)中和受試者安全性相關(guān)的部分，這是審評(píng)最基本的考慮點(diǎn)。比如IND臨床批件會(huì)提到“臨床試驗(yàn)樣品的雜質(zhì)水平不得超出臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)所支持的雜質(zhì)水平”，這體現(xiàn)了保護(hù)受試者安全性的基本考慮。

對(duì)于注射給藥、眼用或吸入的藥品，若為無(wú)菌狀態(tài)，其IND申請(qǐng)可能比口服藥品要提供更多的關(guān)于無(wú)菌生產(chǎn)保證方面的說(shuō)明。對(duì)于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)（發(fā)酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些藥械組合產(chǎn)品的IND，要比簡(jiǎn)單的化學(xué)藥提供更多藥學(xué)方面的信息。Ⅲ期臨床的研究周期較長(zhǎng)、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時(shí)伴隨研究進(jìn)展獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，所需提供的藥學(xué)研究信息的廣度和深度會(huì)比申報(bào)I期的時(shí)候要求更多。

新藥藥學(xué)審評(píng)的技術(shù)要求

總局在今年1月份發(fā)布了《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》。該指南主要參考FDA 1995年和2017年發(fā)布的IND Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC的技術(shù)要求，更多的參考了2017年的技術(shù)指南?？偩纸衲?月份發(fā)布了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》。對(duì)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息的一般要求給了明確的技術(shù)性文件，也主要參考了FDA 2003年發(fā)布針對(duì)Ⅱ期、Ⅲ期和2017年發(fā)布的IND CMC文件的一些技術(shù)要求。

《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》的主要作用是：

1）對(duì)于研究者，明確新藥進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)其CMC方面應(yīng)做到什么深度，該文件可以提供一個(gè)比較可靠的參考。

2）Ⅱ期進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，不僅是臨床專業(yè)，也是藥學(xué)專業(yè)非常重要的溝通、交流和風(fēng)險(xiǎn)控制的節(jié)點(diǎn)。在此節(jié)點(diǎn)，藥學(xué)部分會(huì)要求跟審評(píng)人開(kāi)溝通交流會(huì)，討論Ⅲ期臨床的很多關(guān)鍵問(wèn)題。此時(shí)申請(qǐng)人也應(yīng)對(duì)照Ⅲ期臨床藥學(xué)研究信息指南，看自己的研究是否做好進(jìn)入Ⅲ期臨床的CMC準(zhǔn)備。

新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)CMC的要求

《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中，對(duì)工藝或質(zhì)量控制的要求根據(jù)臨床階段的不同做不同的要求。

■原料工藝或質(zhì)量控制

在原料工藝方面，Ⅰ期不需要提供和Ⅲ期一樣或NDA一樣詳細(xì)的根據(jù)，只需把制備工藝的流程圖和使用催化劑等工藝的資料。對(duì)于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需提供更多的制備工藝信息。分析方法在保密期的時(shí)候，不需提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。上人體試驗(yàn)前，質(zhì)量控制的研究還應(yīng)要完成遺傳毒性雜質(zhì)的研究評(píng)估和控制，這點(diǎn)與FDA CMC審評(píng)要求接軌。

■穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)遞交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。即不一定要提供三批樣品，可以提供目前有限批次的穩(wěn)定性樣品的數(shù)據(jù)，加上支持性研究數(shù)據(jù)。對(duì)于制劑，可能不同規(guī)格、不同處方，甚至不同工藝，但是這些數(shù)據(jù)只要能夠支持研究數(shù)據(jù)，都可以作為支持性數(shù)據(jù)來(lái)提交。

■制劑

Ⅰ期的制劑工藝不需要提供非常詳細(xì)的工藝信息，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目以及方法驗(yàn)證也不需要提交全面完整的驗(yàn)證資料，但是須要提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵的和必要的驗(yàn)證信息。

對(duì)于制劑，尤其創(chuàng)新藥，為了提高生物用度或者給藥途徑的需要，會(huì)使用新的在國(guó)內(nèi)外尚未使用過(guò)的新輔料，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，或者把制劑研究的資料放到制劑申報(bào)資料里一塊提交，而不能只提交輔料的標(biāo)準(zhǔn)。這是從安全性角度去考慮的。

制劑申報(bào)I期的質(zhì)量控制里有一個(gè)特別重要的問(wèn)題，動(dòng)物研究用樣品往往是拿原料藥簡(jiǎn)單做了一個(gè)研磨，制劑工藝開(kāi)發(fā)后會(huì)存在動(dòng)物安全性研究樣品的暴露和制劑經(jīng)過(guò)微粉化和制劑工藝改進(jìn)之后暴露存在體內(nèi)不一致的風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)需對(duì)這種不一致可能對(duì)臨床安全性造成的影響作一個(gè)說(shuō)明。

制劑和原料藥一樣，提供代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在臨床研究期間符合要求。

■其他

申報(bào)Ⅰ期臨床，申報(bào)資料應(yīng)該以紙質(zhì)和電子方式提交，格式和內(nèi)容可以參考ICH的CTD格式提交。還要求申請(qǐng)人在提交Ⅰ期CTD資料的時(shí)候，同時(shí)提交一份化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表，目的是為了方便審評(píng)，同時(shí)便于將來(lái)可以更好管理和比較創(chuàng)新藥在十年過(guò)程中CMC的變化。

IND臨床試驗(yàn)中的CMC要求

INDⅠ期臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)之后，Ⅰ期到Ⅲ期會(huì)發(fā)生各種各樣的變更，最多的是劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝等的改變，此時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)和變更的管理怎么來(lái)做，IND試驗(yàn)中CMC要求如下：

在開(kāi)展Ⅲ期臨床前，要求申請(qǐng)人與CDE進(jìn)行溝通交流。對(duì)于一些特殊的品種，比如合成多肽或者小分子核酸，在批準(zhǔn)IND時(shí)已跟申請(qǐng)人就Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的藥學(xué)部分該做的相關(guān)工作，召開(kāi)藥學(xué)研究溝通會(huì)，并形成一個(gè)會(huì)議紀(jì)要，雙方都簽字認(rèn)可。在IND期間，申請(qǐng)人就可按照雙方形成的會(huì)議紀(jì)要在相關(guān)的時(shí)間點(diǎn)完成藥學(xué)研究工作。

對(duì)于IND臨床試驗(yàn)特別重要的一點(diǎn)是，臨床試驗(yàn)的藥物應(yīng)該在符合GMP要求的車間制備。審核查驗(yàn)中心正在起草臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

新藥臨床試驗(yàn)期間的變更

如在IND期間發(fā)生重大的藥學(xué)變更，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)將變更的情況報(bào)送審評(píng)機(jī)構(gòu)。FDA 2003年發(fā)布的Ⅱ、Ⅲ期CMC的要求指出，對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間，重大藥學(xué)變更分為兩類，一類按照年度報(bào)告提交即可，另外一類是歸屬為信息變更，包括變更原料藥的無(wú)菌工藝、變更制劑的生產(chǎn)工藝等，在FDA的指導(dǎo)原則里都屬于信息變更的范圍，都需要向FDA提交相關(guān)信息變更申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人可以參考FDA指導(dǎo)原則，判斷哪些是屬于重大變更。目前藥審中心和專家正在起草新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的指導(dǎo)原則。

新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南

申報(bào)Ⅲ期要求提供更詳細(xì)的原料工藝描述，包括批量、參數(shù)或控制，以及起始物料的合理性和控制的很多問(wèn)題；關(guān)鍵步驟的中間體控制；提供分析方法的總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果；提供支持Ⅲ期臨床試驗(yàn)周期的穩(wěn)定性研究結(jié)果，也可以是支持性的研究結(jié)果和實(shí)際完成的試驗(yàn)結(jié)果共同提交。

制劑申報(bào)Ⅲ期時(shí)，如果可能發(fā)生相互作用，比如眼用、吸入或者注射劑里含有脂類、表面活性劑以及脂質(zhì)體特殊材料的，為保證受試者的安全性，需在申報(bào)Ⅲ期時(shí)一并提供必要的相容性研究信息。

CDE也特別關(guān)注申報(bào)Ⅲ期樣品的生產(chǎn)商，會(huì)將其跟將來(lái)申報(bào)上市NDA時(shí)的生產(chǎn)商的質(zhì)量做橋接。申報(bào)Ⅲ期不需要提供工藝驗(yàn)證，但如果是非常規(guī)工藝，或者制劑為特殊制劑如脂質(zhì)體或是微球，需要提供足夠信息保證工藝是穩(wěn)定的，這時(shí)需要資料或者研究來(lái)評(píng)估工藝Ⅲ期和NDA時(shí)都是相對(duì)穩(wěn)定和可控的。

從2月1日起，化學(xué)藥品注冊(cè)分類1的注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)NDA時(shí)適用ICH的M4，可按照M4的格式申報(bào)。

申報(bào)NDA時(shí)，藥學(xué)審評(píng)最關(guān)注的問(wèn)題是關(guān)鍵的臨床批次。主要指關(guān)鍵的Ⅲ期臨床批次以及臨床前安全性試驗(yàn)批次的數(shù)據(jù)。最后批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，不管是原料藥還是制劑，在確定有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)限度、溶出限度、含量限度等等標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)時(shí)，都會(huì)溯源尋找關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的相關(guān)行為和數(shù)據(jù)，臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)長(zhǎng)毒批次雜質(zhì)的水平，這都是支持最后NDA批準(zhǔn)時(shí)所有藥學(xué)水平最重要的批次。對(duì)于安全性試驗(yàn)的樣品和關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的樣品均需要妥善保存，這一點(diǎn)非常重要、不能忽視。

新藥的藥學(xué)溝通會(huì)議

FDA 2001年專門(mén)發(fā)布了一個(gè)藥學(xué)溝通會(huì)議CMC的要求。在Ⅱ期結(jié)束進(jìn)入Ⅲ期前，溝通會(huì)議里討論的重要問(wèn)題包括：原料藥合成工藝的起始原料界定是否符合ICHQ11，這個(gè)問(wèn)題不解決，等到NDA時(shí)再解決就來(lái)不及了；有關(guān)物質(zhì)的方法有沒(méi)有根本性的問(wèn)題，這個(gè)方法可能根本就分離不出已經(jīng)有的雜質(zhì)；對(duì)于制劑和原料，Ⅲ期臨床試驗(yàn)到底批量應(yīng)該做多大，也是一個(gè)重要的問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題到NDA的時(shí)候再解決也晚了，所以對(duì)于Ⅱ期結(jié)束/Ⅲ期臨床啟動(dòng)前CMC會(huì)議，是一個(gè)關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)，是一個(gè)重要的會(huì)議。    

提前主動(dòng)溝通交流是一個(gè)非常有效的手段，有助于加快研究和審評(píng)的進(jìn)程。

《2017年度藥物審評(píng)報(bào)告》中，全年針對(duì)IND溝通達(dá)到300多次，藥學(xué)評(píng)價(jià)部門(mén)一年針對(duì)創(chuàng)新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動(dòng)或者是針對(duì)NDA的溝通交流接近20-30次。CDE非常歡迎申請(qǐng)人在遇到相關(guān)問(wèn)題時(shí)，主動(dòng)與CDE溝通交流。

關(guān)于有條件批準(zhǔn)，不僅基于Ⅱ期或者Ⅲ期數(shù)據(jù)，也應(yīng)該關(guān)注藥學(xué)問(wèn)題。一般新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動(dòng)時(shí)與CDE開(kāi)展溝通交流會(huì)，但是建議更早討論，因?yàn)橛袟l件批準(zhǔn)的新藥CMC方面的問(wèn)題更復(fù)雜，這對(duì)于FDA來(lái)說(shuō)這也是棘手的問(wèn)題。申請(qǐng)人團(tuán)隊(duì)里臨床和藥學(xué)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該有非常好的交流，應(yīng)動(dòng)用全公司最優(yōu)質(zhì)、最好的力量加速藥學(xué)研發(fā)，支持有臨床價(jià)值的、急需的藥品能夠有條件批準(zhǔn)。

CDE目前也在做更多的努力，使審評(píng)指南更好地跟國(guó)際接軌，更好地服務(wù)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)和注冊(cè)。