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當(dāng)制藥行業(yè)的模式轉(zhuǎn)向外包生產(chǎn)和供應(yīng)鏈運(yùn)營，CGMP 不合規(guī)時誰來負(fù)責(zé)？監(jiān)管機(jī)構(gòu)會對哪些實體采取執(zhí)法行動，包括 483 和警告信？美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）生產(chǎn)質(zhì)量辦公室（OMQ）合規(guī)辦公室（OC）主任 Francis Godwin 以及他的同事在 2024 PDA/FDA 聯(lián)合監(jiān)管會議上回答了這些問題。

Godwin 引用了 1978 年 GMP 的起草說明，其中一段話指出“除非藥品的生產(chǎn)、加工、包裝和保存方法以及為此使用的設(shè)施和控制符合現(xiàn)行 GMP，否則藥品將被視為摻雜。”另一段話指出，摻雜條款適用于“批發(fā)商、零售商、藥房和醫(yī)院以及生產(chǎn)商。”他在一張幻燈片中展示了哪些實體需要遵守 CGMP：

關(guān)于非生產(chǎn)性供應(yīng)鏈參與者，他屆時指出，一旦藥品或器械進(jìn)入分銷鏈（例如運(yùn)輸或貯存在倉庫中），就可能暴露在會導(dǎo)致其摻雜的條件下。舉例來說，Godwin 提到 2023 年 5 月份 FDA 發(fā)布的一份通知，“Family Dollar 正在啟動對某些非處方藥產(chǎn)品的自愿召回，因為這些產(chǎn)品的貯存溫度不符合標(biāo)簽溫度要求。”

他表示，“可以想象成，你在網(wǎng)上訂購了郵寄到家的巧克力。如果這些巧克力在盛夏時節(jié)被貯存在密西西比州或阿拉巴馬州（美國南部州，夏季炎熱）的倉庫中，那么這些巧克力到貨時看起來就和你想象的不一樣了。同樣的原則也適用于供應(yīng)鏈中的藥品，并且 CGMP 適用于這些情況。”

雖然 FDA 不會對非生產(chǎn)性實體進(jìn)行例行監(jiān)督檢查，但如果 FDA 有理由相信可能存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題，則必須對其進(jìn)行有因檢查。

誰對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)有最終責(zé)任？

Godwin 表示，CGMP 合同商是其客戶的延伸。“如果企業(yè)將 CGMP 活動外包，企業(yè)需要確保合同商符合其所做工作的適用 CGMP。這是我們在相當(dāng)多的警告信中使用的語言：‘FDA 了解制藥商使用獨(dú)立合同商。FDA 將合同商視為制藥商的延伸，無論制藥商簽訂何種協(xié)議，都要對藥品的質(zhì)量負(fù)責(zé)。’”

FDA 是否也要求合同設(shè)施承擔(dān)責(zé)任？

CDER 合規(guī)辦公室主任 Jill Furman 表示，“當(dāng)我們遇到合同生產(chǎn)商和多個參與者參與的情況時，有時會出現(xiàn)關(guān)于誰對藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)的問題。是代表制藥商執(zhí)行生產(chǎn)操作的合同生產(chǎn)組織？還是分銷商，還是貼標(biāo)商？還是 FDA？”

“FDA 的作用是對受監(jiān)管行業(yè)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督，但最終遵守法律是供應(yīng)鏈中各方的責(zé)任。參與藥品生產(chǎn)的每一方都有責(zé)任確保其執(zhí)行的生產(chǎn)活動符合 CGMP。我們正在關(guān)注整個供應(yīng)鏈。當(dāng)分銷商在美國分銷摻雜產(chǎn)品時，我們也酌情要求分銷商承擔(dān)責(zé)任。”

她指出，F(xiàn)DA 警告信中提到分銷商未能制定足夠的程序來確保產(chǎn)品符合質(zhì)量屬性，也未能制定足夠的供應(yīng)商資格確認(rèn)程序。“這里的重點(diǎn)是，無論在供應(yīng)鏈中處在哪個位置，了解你與其它參與方的關(guān)系以及與你合作的人都很重要。我鼓勵大家仔細(xì)閱讀 FDA 關(guān)于藥品合同生產(chǎn)安排的指南。”

Furman 提供了近期警告信中各供應(yīng)鏈參與者被追究責(zé)任的例子，并進(jìn)行了點(diǎn)評。

FDA 最近向一家一次性眼科注射液合同商發(fā)出了一封警告信，信中指出，“作為合同設(shè)施，無論與申請申辦人和產(chǎn)品所有者簽訂了何種協(xié)議，你都要對所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量負(fù)責(zé)”。（見圖1）

圖1 給CMO和美國本土分銷商的警告信

她還提到“2024 年份發(fā)送給眼科藥物分銷商的警告信摘錄。值得注意的是，這些警告信中包含了兩項與州際貿(mào)易中的收貨和交付以及將摻雜藥品引入州際貿(mào)易有關(guān)的違禁行為指控。就第一家分銷商而言，該公司未能制定足夠的程序來確保其分銷的眼科藥品符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量屬性，也未能制定足夠的供應(yīng)商資格確認(rèn)程序。”

圖2 2024年給眼科藥品分銷商的三封警告信

她表示，“還有一點(diǎn)需要注意，我們在幾封警告信中提到了延遲召回。下面這一封是 7 月份發(fā)送給眼科藥物分銷商和生產(chǎn)商的警告信的摘錄，特別指出分銷商延遲召回?fù)诫s藥品。”

圖3 分銷商的角色 — 延遲召回

制藥商和合同商之間的關(guān)系就像婚姻關(guān)系，質(zhì)量協(xié)議就是婚前協(xié)議

Godwin 就申辦人和合同商之間的關(guān)系打了個比方，就像婚姻。“如果你是申辦人，合同生產(chǎn)指南會討論申請領(lǐng)域之外的產(chǎn)品所有者。當(dāng)你選擇合同生產(chǎn)商時，在 FDA 看來你就是在和他們結(jié)婚。雖然法律并不要求簽訂質(zhì)量協(xié)議，但 FDA 強(qiáng)烈建議明確誰負(fù)責(zé)什么。”他解釋指出，“發(fā)布該指南的原因之一是，F(xiàn)DA 發(fā)現(xiàn)很多申辦人、產(chǎn)品所有人和合同商，他們沒有明確說明誰負(fù)責(zé)什么或誰進(jìn)行檢查，而且雙方都沒有做需要做的事情。”

當(dāng) FDA 發(fā)現(xiàn)此類漏洞時，Godwin 強(qiáng)調(diào)，我們不會只斥責(zé)一方，我們會斥責(zé)雙方。“我們實際上已經(jīng)召開了多次會議，我們把申辦人和合同生產(chǎn)商叫來，說‘這種關(guān)系是有害的。你們沒有這樣做。你們需要解決這個問題。’”

他指出，在選擇 CMO 時，財務(wù)影響、采購、供應(yīng)和其它考慮因素都會發(fā)揮作用。“但在質(zhì)量方面，你需要確保你感到舒適，你的質(zhì)量部門實際上可以互動并協(xié)同運(yùn)作。所以不要讓財務(wù)人員試圖說，‘哦，這是最便宜的制造商。這是最低的出價。讓我們和他們一起努力。’因為如果出現(xiàn)質(zhì)量問題，你最終可能會付出代價。”

FDA 藥品質(zhì)量運(yùn)營合規(guī)部門主任 Ronda Loyd-Jones 繼續(xù)類比，她將質(zhì)量協(xié)議比作婚前協(xié)議，“概述你們之間的關(guān)系，制藥商和合同商為這種關(guān)系帶來什么，責(zé)任是什么，以及從中獲得什么。”

總而言之，產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任由供應(yīng)鏈中的所有參與者共同承擔(dān)，每個參與者都有法律義務(wù)防止或減輕供應(yīng)鏈中任何地方可能影響患者的問題，因為患者期望并應(yīng)該得到最高質(zhì)量的產(chǎn)品。因此，這些實體中的每一方都受到 FDA 的監(jiān)管和執(zhí)法行動的約束。