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定量核磁技術(shù)（Quantitative Nuclear Magnetic，簡稱qNMR)在藥品研發(fā)和藥品質(zhì)量控制中具有獨特的優(yōu)勢，相較于色譜法、光譜法，定量核磁技術(shù)在進行藥物活性成分的含量測定時不需要自身標(biāo)準(zhǔn)品，復(fù)雜基質(zhì)無需分離。而對比傳統(tǒng)的物料平衡法，定量核磁檢測更加快速、所需樣品量小、專屬性強且能做到樣品無損。

1、 定量核磁原理與應(yīng)用

定量核磁技術(shù)（Quantitative Nuclear Magnetic，簡稱QNMR)主要是基于1H-NMR，待測化合物1H-NMR譜上各信號峰強度之比等于相應(yīng)的質(zhì)子數(shù)之比，確定氫的積分值與其摩爾濃度成正比，定量核磁方法分為相對定量法和絕對定量法。相對定量法是QNMR中最簡單的，通過比較2種或2種以上成分特征峰的峰面積來確定含量；絕對定量法是以結(jié)構(gòu)和含量已知的化合物為參照，與待測物制成溶液進行測定，通過比較兩者的信號積分強度來確定待測物的含量，絕對定量法根據(jù)實驗方法不同又分為內(nèi)標(biāo)法、外標(biāo)法和標(biāo)準(zhǔn)加入法。

定量核磁技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用有以下方面：

▲反應(yīng)過程監(jiān)測

▲對照品賦值

▲原料藥含量測定

▲藥物制劑的含量測定

▲藥物的雜質(zhì)檢查

▲化合物純度檢查

▲多組分純度確定

▲代謝組學(xué)研究

▲聚合物組成研究等。

2、 藥典法規(guī)要求

2010版中國藥典二部附錄中首次提到核磁共振波普法，2020版改為四部通則0441核磁共振波譜法。USP現(xiàn)行版、EP 10.8版、JP第18版和中國藥典2020年版的NMR法通則內(nèi)容對比如下表所示。中國藥典2020年版0441通則包括原理、NMR儀、核磁共振譜、測定方法四部分。定量分析中提供了絕對定量模式和相對定量模式的供試品溶液制備方法、測定方法和計算公式，并簡要例舉了需要注意的實驗參數(shù)的設(shè)置及優(yōu)化項目。

3、 定量核磁方法開發(fā)思路

①氘代試劑

▲待測物及內(nèi)標(biāo)物在所選氣代試劑中完全溶解;

▲關(guān)注待測物性質(zhì)，不與氣代試劑發(fā)生反應(yīng);

▲必要時可加入重水或TFA移除水峰干擾。

②內(nèi)標(biāo)物的選擇

▲內(nèi)標(biāo)物的選擇由待測物出峰情況確定;

▲內(nèi)標(biāo)物定量峰與待測物出峰不重疊;

▲關(guān)注內(nèi)標(biāo)物化學(xué)性質(zhì)，不與待測物反應(yīng)A內(nèi)標(biāo)物樣品性質(zhì)穩(wěn)定，定量峰峰型簡單。

③定量峰的選擇

▲定量峰與其他信號峰基線分離;

▲定量峰之間靠近，峰型接近，避免基線帶來的干擾;

少選芳香區(qū)信號峰作為定量峰;A盡量避免衛(wèi)星峰的干擾。

④樣品的前處理

▲為減少稱量誤差使用精密度高的分析天平稱量，同時稱量量在10mg以上;

▲如果樣品活潑氫較多，可以滴加重水.氣代甲醇等試劑去除活潑氫;

▲樣品完全溶解是必要的。

⑤采集參數(shù)設(shè)置

▲掃描次數(shù):保證定量峰的信噪比足夠;

▲弛豫延遲:保證重復(fù)掃描時信號能夠完全弛豫，一般為5倍以上的T1;三角形;

▲脈沖激發(fā):O1P應(yīng)在待測物和內(nèi)標(biāo)物信號頻率之間，減少偏共振效應(yīng)。

⑥實驗數(shù)據(jù)處理

▲手動積分一般較自動積分準(zhǔn)確;

▲避免衛(wèi)星峰以及基線下雜峰的干擾;

▲必要時對基線、峰相位進行矯正，使峰型對稱，減少積分誤差;

▲內(nèi)標(biāo)物和待測物的定量峰積分應(yīng)較為接近。

⑦誤差分析

▲待測物和內(nèi)標(biāo)物定量峰響應(yīng)差距過大;

▲稱量誤差，最好保證樣品稱量值大于天平最小稱量值的兩倍以上;

▲儀器參數(shù)的影響，如共振偏移、AQ設(shè)置不當(dāng)RG值設(shè)置過小等造成的影響。

⑧交付驗收

▲開具相關(guān)驗收報告;

▲如有需要樣品可以回收處理。