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概念

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的性質(zhì)，通過對原料藥和制劑在不同條件（如溫度、濕度、光線等）下穩(wěn)定性的研究，掌握藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù)，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。

穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，貫穿藥品研究與開發(fā)全的過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。本文為一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計和評價應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則，根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)等，本文將講述原料藥物和藥物制劑穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)方法。

目的

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。

原料藥物

原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)：

（一）影響因素試驗(yàn)

此項試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥可略厚）。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

（1）高溫試驗(yàn)：供試品開口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上，考察時間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。

（2）高濕試驗(yàn)：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。

（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品開口放在光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，可選擇輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，在照度為4500lx±500lx的條件下，且光源總照度應(yīng)不低于1.2×106lux·hr、近紫外燈能量不低于200W·hr/m2，于適宜時間取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱"，也可用光櫥，在箱中安裝相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗(yàn)，原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，或在較寬pH值范圍探討pH值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做降解產(chǎn)物檢查。

（二）加速試驗(yàn)

此項試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。

在至少包括初始和末次等的3個時間點(diǎn)（如0、3、6月）取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目檢測。如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個月中任何時間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。

對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時）對藥物的影響。

（三）長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察的，根據(jù)產(chǎn)品特性，分別于18個月、24個月、36個月等，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。

對溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度5℃±3℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12個月進(jìn)行考察。

■長期試驗(yàn)采用的溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。

①記錄溫度。②MKT為平均動力學(xué)溫度。

溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙—希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗(yàn)采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）采用條件基本是一致的。

原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。

藥物制劑

藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。

（一）影響因素試驗(yàn)

藥物制劑進(jìn)行此項試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項目見附表。

對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

（二）加速試驗(yàn)

此項試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。

在至少包括初始和末次等的3個時間點(diǎn)（如0、3、6月）取樣，按穩(wěn)定性考察項目檢測。如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%，條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個月中任何時間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。

對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（5℃±3℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

對擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時）對制劑的影響。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。

對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。

（三）長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月。至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察的，分別于18個月、24個月、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度5℃±3℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對擬冷凍貯藏的制劑，長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12個月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時間的數(shù)據(jù)而定。

對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25℃±2℃、相對濕度40%±5%，或30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

對于所有制劑，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度、濕度、振動情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。例如，應(yīng)對配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，同時還應(yīng)對藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為說明書／標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目

原料藥物及主要劑型的重點(diǎn)考察項目見附表，表中未列入的考察項目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。對于緩控釋制劑、腸溶制劑等應(yīng)考察釋放度等，微粒制劑應(yīng)考察粒徑、或包封率、或泄漏率等。

附表　原料藥物及制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目參考表

注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。