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表面修飾在神經(jīng)介入材料中的應用生物醫(yī)用材料表面修飾，又稱為表面改性。是指在不改變材料本體性能前提下，賦予其表面新的性能。表面修飾旨在促進病變愈合，降低圍手術(shù)期和延遲性不良事件發(fā)生率。

 

目前用于神經(jīng)介入治療的金屬材料表面修飾物包括細胞黏附、涂布蛋白、多聚化合物及其加載藥物、表面涂層和薄膜等，主要應用在常用材料如彈簧圈、支架及血流導向裝置。這有助于促進顱內(nèi)動脈瘤患者瘤腔內(nèi)血栓形成和瘤頸處內(nèi)皮化進程，顱腦血管狹窄患者支架段血管內(nèi)皮化，降低圍手術(shù)期和延遲性缺血事件(包括再狹窄等)發(fā)生。

 

1、彈簧圈

 

電解可脫式鉑金彈簧圈1991年問世以來，已成為應用最廣泛的神經(jīng)介入栓塞材料，通過其機械填塞可改變動脈瘤腔內(nèi)血流動力學，使血流變慢甚至停滯，有利于血栓形成。然而其生物學行為呈惰性，對誘發(fā)血栓形成和誘導瘤頸處內(nèi)皮細胞覆蓋作用較弱，術(shù)后存在動脈瘤再破裂出血的風險。

 

因此，多種經(jīng)表面修飾的彈簧圈已應用于臨床，從各自不同機制促進顱內(nèi)動脈瘤治愈。目前動物實驗證明，有明顯促進顱內(nèi)動脈瘤愈合的彈簧圈表面修飾物有細胞外基質(zhì)蛋白(I型膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明連接蛋白、纖維蛋白原和層粘連蛋白等)、細胞因子(TGF—B等)、生長因子(VEGF、bFGF等)，但這些表面修飾物在人體血管中的毒性和長期安全性并未得到證實，因此未應用于臨床。

 

經(jīng)美國FDA批準應用于臨床，且取得一定效果的生物活性彈簧圈表面修飾物有乙交酯／丙交酯共聚物(PGLA)、水凝膠(hydrogel)、聚羥基乙酸(PGA)、纖維等。其代表為Matrix彈簧圈、Axium MicroFX彈簧圈、水凝膠彈簧圈、Cerecyte彈簧圈和Sapphire彈簧圈等。

1.表面修飾物為PGLA的彈簧圈以Matrix彈簧圈為代表，其改善了裸鉑金彈簧圈表面呈生物惰性的缺陷。表面涂有可吸收共聚物PGLA，約占彈簧圈總體積70％，能在體內(nèi)90d內(nèi)完全吸收。與裸彈簧圈相比，經(jīng)Matrix彈簧圈栓塞的動脈瘤腔內(nèi)可引起輕微炎性反應，血栓更易形成并機化，瘤頸處新生內(nèi)膜更厚。

 

研究表明Matrix彈簧圈治療顱內(nèi)動脈瘤安全有效，且結(jié)合支架輔助可能會降低大型動脈瘤復發(fā)率。但其在國外臨床上取得的成績卻并不盡人意，Pierot等在一項前瞻性多中心研究中采用Matrix彈簧圈或電解可脫式彈簧圈(GDC)治療517例破裂動脈瘤患者，超過1年血管造影隨訪結(jié)果顯示，兩者分別單獨栓塞治療后患者中期閉塞率和再通率差異無統(tǒng)計學意義。

 

盡管Matrix彈簧圈相較GDC可引起動脈瘤腔內(nèi)組織反應，但隨著表面聚合物分解、吸收，動脈瘤再通率增高。

 

第2代Matrix一2彈簧圈在第1代基礎(chǔ)上減少了表面可吸收共聚物含量，從而增強了裸鉑金彈簧圈載體的支撐作用，并很大程度上減少了彈簧圈輸送過程中與微導管之間的摩擦力。

 

2.Axium MicroFX彈簧圈表面修飾物也是PGLA，與其他PGLA或PGA修飾彈簧圈不同之處在于其應用微絲技術(shù)，即裸彈簧圈表面覆有PGLA纖毛絲，旨在影響動脈瘤內(nèi)血流，從而促進動脈瘤內(nèi)血栓形成。國外一報道對100例接受Axium MicroFX彈簧圈治療的動脈瘤患者進行前瞻性多中心試驗研究，早中期血管造影隨訪顯示90％未破裂動脈瘤和93.3％破裂動脈瘤達到Raymond I級(完全閉塞)或Ⅱ級(瘤頸殘留)閉塞，表明Axium MicroFX彈簧圈治療顱內(nèi)動脈瘤近中期安全有效。

3.水凝膠彈簧圈(HydroCoil)由傳統(tǒng)鉑金彈簧圈和表面水凝膠涂層組成。水凝膠是一種遇水可膨脹的丙烯酸共聚物，生物相容性較好，置于血液中5 min后羥基去質(zhì)子化作用使共聚物吸收水分而膨脹，20min后膨脹完全，屆時體積為類似長度裸鉑金彈簧圈2～11倍，共聚物膨脹后通過填充彈簧圈間隙實現(xiàn)動脈瘤閉塞，并非通過血栓形成防止動脈瘤再通。

 

李秀山等比較HydroCoil和裸鉑金彈簧圈治療顱內(nèi)未破裂動脈瘤效果，結(jié)果顯示HydroCoil組患者完全栓塞率和遠期復發(fā)率并不優(yōu)于裸彈簧圈組，且價格更高，因此不推薦作為首選療法。

 

4.Cerecyte彈簧圈由傳統(tǒng)鉑金彈簧圈和PGA組成，PGA穿過彈簧圈內(nèi)腔且具有抗解旋能力。PGA與血液中水分子接觸后降解，通過誘導組織反應加速動脈瘤治愈。Bendszus等報道采用Cerecyte彈簧圈治療54例患者55枚顱內(nèi)動脈瘤，6個月隨訪血管造影顯示其閉塞率相比裸鉑金彈簧圈更高，且再治療率顯著降低。但在一項多中心前瞻性隨機試驗研究中對481例接受Cerecyte彈簧圈或裸鉑金彈簧圈治療的破裂或未破裂顱內(nèi)動脈瘤患者進行6個月隨訪，血管造影結(jié)果未見兩者之間明顯差異。

 

5.Sapphire彈簧圈是纖維彈簧圈之一，由裸鉑金彈簧圈和尼龍纖維組成，通過誘導血栓形成加速動脈瘤完全栓塞。一項回顧性分析Sapphire彈簧圈治療的474枚顱內(nèi)動脈瘤，結(jié)果顯示Sapphire纖維彈簧圈與裸鉑金彈簧圈相比提升了動脈瘤栓塞率，且降低了復發(fā)率和血栓栓塞事件發(fā)生率。

 

以上各類經(jīng)表面修飾的生物活性彈簧圈臨床應用上的優(yōu)越性與裸鉑金彈簧圈相比各異，因此也一直存在爭議。有研究比較幾種代表性生物活性彈簧圈與裸鉑金彈簧圈栓塞顱內(nèi)動脈瘤的臨床療效，早中期血管造影隨訪結(jié)果顯示生物活性彈簧圈可確保較高的動脈瘤完全閉塞率，但在圍手術(shù)期結(jié)果、遲發(fā)性動脈瘤破裂發(fā)生率及再次介入治療率等方面與裸鉑金彈簧圈治療患者無顯著差異，需要進一步隨訪證實生物活性彈簧圈治療患者遠期療效。

 

2、藥物洗脫支架

 

藥物洗脫支架(DES)也稱藥物釋放支架，由金屬裸支架(BMS)、聚合物和藥物組成。支架植入病變血管后，藥物自聚合物涂層中有控制地釋放，從而發(fā)揮生物學效應。常用聚合物有聚乳酸(PLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、PGA、聚乙二醇(PEG)和聚已內(nèi)酯(PCL)等。然而臨床上將2種聚合物的混合物作為藥物載體用于藥物控釋更為常見，如聚乳酸·羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚左旋·右旋乳酸、消旋聚乳酸(PDLLA)一PCL、聚一3一羥基丁酸一3·羥基己酸酯(PHBHHx)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、PEG·PCL等。

 

控釋藥物為抗細胞增殖藥，主要為雷帕霉素和紫杉醇兩大類。DES已廣泛應用于冠狀動脈病變，以防止支架植入后內(nèi)膜增生和再狹窄發(fā)生。

 

第1代DES如Cypher和Taxus，主體為不銹鋼材質(zhì)裸支架，由不可降解聚合物加載雷帕霉素或紫杉醇組成。第1代DES可顯著減少內(nèi)膜增生，但聚合物長久存在和支架較厚使得炎性反應持續(xù)發(fā)生，可導致遲發(fā)性支架內(nèi)血栓形成和再狹窄。

 

第2代DES將支架材質(zhì)由不銹鋼改為鈷鉻合金或鉑鉻合金，并減少支架厚度，改良支架結(jié)構(gòu)，采用更具生物相容性聚合物，加載藥物多為雷帕霉素衍生物、依維莫司和佐他莫司等。該類支架降低了支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，臨床安全性和有效性得到提升，但聚合物仍長期存在。

 

第3代DES在前兩代DES基礎(chǔ)上，應用可降解聚合物如PLA、PLGA等，遲發(fā)性支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率極低。

分析比較DES和BMS治療顱外椎動脈狹窄患者，結(jié)果顯示DES組患者支架內(nèi)再狹窄率、臨床癥狀復發(fā)率和靶血管重構(gòu)與BMS組相比，均得到顯著改善。一項meta分析DES治療336例(364處)顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為6.0％，遠期并發(fā)癥發(fā)生率為2.2％，支架內(nèi)再狹窄率為4.1％．且重度狹窄患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于中度狹窄患者。安全性仍然是DES應用于顱內(nèi)血管首先需要考慮的問題：抗內(nèi)皮細胞增殖藥物持續(xù)釋放可能對神經(jīng)元造成損傷，而藥物載體降解可能引起遠端血管栓塞繼發(fā)腦梗死。

 

此外，抗內(nèi)皮細胞增殖藥物使得內(nèi)皮化延遲，可導致支架內(nèi)遲發(fā)性血栓形成。盡管DES目前還未廣泛應用于顱內(nèi)血管，但還存在很多改良空間，在未來仍具有廣闊前景。

 

3、覆膜支架

 

覆膜支架通過將動脈瘤或其他血管病變與靶血管隔離達到治愈目的，覆膜支架一般由BMS和被覆薄膜組成。薄膜材料不可降解材料和可降解材料，其中不可降解材料主要有聚四氟乙烯、滌綸、聚酯或真絲織物等，可降解材料主要有PLA、PGA等系列材料。

 

2000年以來即有文獻報道應用冠狀動脈覆膜支架治療顱內(nèi)動脈瘤，術(shù)后復發(fā)率較低。但冠狀動脈覆膜支架柔順性差，不易進入顱內(nèi)彎曲段血管，且在釋放過程中可能對血管造成損傷，故未廣泛應用于顱內(nèi)動脈瘤治療。

國產(chǎn)Willis覆膜支架是在冠狀動脈覆膜支架基礎(chǔ)上，對支架結(jié)構(gòu)、覆膜及傳輸系統(tǒng)進行了改進，使其更多應用于頸內(nèi)動脈遠端動脈瘤。目前該球擴式覆膜支架治療顱內(nèi)假性動脈瘤、復發(fā)動脈瘤、巨大動脈瘤、血泡樣動脈瘤和外傷性頸內(nèi)動脈海綿竇瘺等均取得了良好臨床效果，明顯降低了術(shù)后再出血發(fā)生率。然而該支架自膨脹聚四氟乙烯覆膜(ePTFE)仍較厚，網(wǎng)隙較小，嚴重阻礙了支架植入段血管內(nèi)皮化進程，且植入后與動脈壁接觸的異體物質(zhì)數(shù)量增加。會引發(fā)更明顯的炎性反應，導致內(nèi)膜增生、管腔狹窄。因此，Willis覆膜支架廣泛應用于臨床以來，部分患者存在支架整體貼壁性欠佳和支架段血管內(nèi)皮化時間延遲(>6個月)，增加了內(nèi)漏、血栓和再狹窄，甚至再出血風險。

近年來，載藥可降解覆膜支架成為研究熱點，通過加載藥物修復損傷血管內(nèi)皮，加速內(nèi)皮化，達到更好地治療顱內(nèi)寬頸動脈瘤的目的。

 

采用靜電紡絲技術(shù)制備加載肝素和血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的聚左旋羥基丙酸一聚已內(nèi)酯(PLCL)納米纖維膜覆膜支架治療3只彈性蛋白酶誘導的兔頸總動脈瘤模型，術(shù)后3個月隨訪顯示動脈瘤完全閉塞且載瘤動脈通暢，而對照組ePTFE覆膜支架治療動脈瘤模型效果較差(術(shù)后1個月1只兔動脈瘤出現(xiàn)再通，1例載瘤動脈閉塞)；證明實驗組加載的肝素和VEGF可抑制血小板聚集并促進內(nèi)皮化。

 

Liu等采用類似方法制備加載瑞舒伐他汀和肝素的PLCL納米纖維膜覆膜支架，并以不同濃度梯度瑞舒伐他汀觀察支架治療16只彈性蛋白酶誘導的兔頸總動脈瘤模型，結(jié)果表明該支架具備體外和體內(nèi)更好的抗凝和促進內(nèi)皮化特性，且瑞舒伐他汀濃度越高內(nèi)皮化越完整，進一步證明瑞舒伐他汀能促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)活力和功能，可能通過VEGF—A起調(diào)節(jié)作用。用靜電紡絲技術(shù)制備加載VEGF和紫杉醇(PTX)的PLA納米纖維膜覆膜支架，體外細胞實驗證實該支架實現(xiàn)了VEGF快速釋放和PTX長期持續(xù)釋放，從而促進內(nèi)皮細胞增殖并同時抑制平滑細胞增殖；犬頸總動脈側(cè)壁動脈瘤模型治療中，該支架與BMS相比改善了動脈瘤即刻和中期完全閉塞率，12周時與普通覆膜支架相比實現(xiàn)了更早內(nèi)皮化進程和較低的管腔狹窄率。

 

4、血流導向裝置

 

血流導向裝置(flow diversions device，F(xiàn)DD)是一種密網(wǎng)支架，分為血管腔內(nèi)型和動脈瘤腔內(nèi)型。

 

前者具有良好的徑向支撐力，通過改變動脈瘤瘤頸和瘤腔血流動力學，促進瘤腔內(nèi)血栓形成，使得動脈瘤閉塞。應用于臨床的主要有Pipeline栓塞裝置(PED)、Silk支架、FRED支架、Surpass支架、Tubridge支架和P64支架等。后者主要通過動脈瘤囊腔內(nèi)植入改變瘤頸處內(nèi)血流動力學發(fā)揮作用，主要用于治療寬頸分叉部動脈瘤，應用于臨床的主要有編織型腔內(nèi)橋(WEB)裝置、Luna動脈瘤栓塞系統(tǒng)(AES)、Medina栓塞裝置(MED)等。FDD出現(xiàn)是顱內(nèi)動脈瘤介入治療又一重大突破，目前多項大型多中心臨床試驗研究證明FDD在巨大或復雜動脈瘤治療應用中取得了一定效果，但也存在術(shù)后動脈瘤遲發(fā)性破裂、分支動脈閉塞、支架內(nèi)狹窄和自發(fā)腦實質(zhì)出血等并發(fā)癥。

PED在臨床上應用最廣泛，已發(fā)展至第3代Pipeline Shield，是在第2代PED Flex基礎(chǔ)上進行了表面修飾，將合成磷酸膽堿聚合物以共價鍵方式結(jié)合在支架表面，從而減少血栓形成及術(shù)后抗血小板藥物應用劑量。

 

在體外人體血液循環(huán)模型中對比Pipeline Shield、PED Flex和FRED支架的血栓形成性，研究結(jié)果表明Pipeline Shield血栓形成顯著降低。在一項前瞻性多中心研究中對50例經(jīng)Pipeline Shield治療的顱內(nèi)動脈瘤患者進行長達1年隨訪，結(jié)果證實術(shù)后1年內(nèi)所有患者均未發(fā)生嚴重腦卒中，血管造影結(jié)果表明動脈瘤閉塞和支架內(nèi)狹窄率與PED栓塞相當；證明Pipeline Shield治療安全有效。

 

Derivo栓塞裝置(DED)是一種新型鎳鈦合金血流導向裝置，其可視性和靈活性得到改善，實現(xiàn)了更精確的導航和定位，且表面涂有一層深藍色氧化物和含氧硝酸鹽涂層(BlueXide)，以減少裝置血栓形成性。

 

5、神經(jīng)介入用材表面修飾研究進展

 

表面修飾在神經(jīng)介入金屬材料治療人類顱內(nèi)血管病變中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。不同表面修飾物根據(jù)不同需要發(fā)揮各自作用機制，極大幅度提升了金屬材料生物學行為和功能，促進了新材料發(fā)展。

 

DES仍存在很大發(fā)展空間，安全性是限制其在顱內(nèi)廣泛應用的重要原因，因此可考慮一些更安全的藥物如蛋白質(zhì)、多肽，甚至基因等，以降低藥物神經(jīng)毒性等并發(fā)癥，同時需要更多臨床前試驗證實其療效。

 

目前臨床上用于神經(jīng)介入的支架基本均為永久性，植入后不能完全避免炎性反應、血栓形成和支架內(nèi)再狹窄等，且術(shù)后需要長期服用抗血小板聚集藥物。生物可降解支架，如鎂合金可降解支架是目前研究熱點，但有動物實驗證實鎂合金支架在體內(nèi)降解速度過快。不能滿足臨床上支撐血管3～4個月要求。因此，對支架進行表面修飾以延緩其降解時間是可行方法，如在支架表面涂覆PHBHHx、PTMC、PLA或PLGA等，可改善鎂合金支架在顱內(nèi)血管耐腐蝕性，但仍需進一步動物實驗和臨床試驗予以證實。

 

根據(jù)血流在動脈狹窄處產(chǎn)生高剪切力而導致血小板黏附、聚集的物理機制，有學者提出一種新型納米藥物載體，其通過感受急性腦卒中患者閉塞動脈處高剪切力，實現(xiàn)溶栓藥物靶向釋放。與靜脈給藥相比，該技術(shù)可減少溶栓藥物用量，潛在地降低患者腦出血風險。病變部位血管狹窄是多種疾病，如腦卒中、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、周圍血管病、血管痙攣等的共同特征，剪切力活化的納米療法通過攜帶多種藥物或成像劑可實現(xiàn)靶向釋放，達到診療目的，但尚需更多體內(nèi)實驗加以證實。