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美國 FDA 于 10 月 16 日發(fā)布了政策和程序手冊《MAPP 5018.3 ICH Q 12 中所述既定條件的實施》，幫助藥品審評與研究中心（CDER）藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）員工對擬定的既定條件（established conditions，EC）和相關(guān)報告類別進(jìn)行評價。

背景

MAPP 是描述 FDA 工作人員如何開展工作的文件，MAPP 的公布是為了向行業(yè)提供更大的透明度。企業(yè)可以通過 MAPP 內(nèi)部流程的解釋來了解 FDA 的當(dāng)前思考，以更好地準(zhǔn)備相關(guān)申報文件。

ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》指南于 2019 年 11 月定稿，旨在促進(jìn)對新的和已上市藥品和原料藥的批準(zhǔn)后化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）變更的管理，推進(jìn)制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，并加強(qiáng)質(zhì)量保證和可靠的產(chǎn)品供應(yīng)。EC 是指南的核心概念，定義為“對于確保產(chǎn)品質(zhì)量是必須的、具有法律約束力的信息（或被批準(zhǔn)的事項）”，旨在以更可預(yù)測和更有效的方式促進(jìn)批準(zhǔn)后 CMC 變更。對于 EC 的任何變更都需要提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

FDA 于 2021 年 5 月發(fā)布《ICH Q12：FDA 監(jiān)管產(chǎn)品的實施考量》指南草案，進(jìn)一步向企業(yè)解釋了如何在美國監(jiān)管體系內(nèi)在各類申請中提交 EC，以及對 EC 的變更報告類別如何確定，幫助企業(yè)實施 Q12。

ICH Q12 和實施指南適用于作為新藥申請（NDA）、生物制品許可申請（BLA）、簡化新藥申請（ANDA）提交的原料藥和制劑，以及相關(guān)補(bǔ)充申請，也適用于 CDER 和生物制品審評與研究中心（CBER）監(jiān)管的藥械組合產(chǎn)品。

所有批準(zhǔn)后 CMC 變更必須按照 CGMP 要求進(jìn)行管理。EC 的任何變更均依據(jù)藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）進(jìn)行管理，并要求向 FDA 提交需事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請（PAS）、30 天生效變更補(bǔ)充申請（CBE-30）、立即生效變更補(bǔ)充申請（CBE）或年度報告。

所有申請都包含 EC 和支持性信息。支持性信息不被視為 EC，但用于共享有關(guān)藥物研發(fā)和生產(chǎn)的信息，并為擬定的 EC 及其報告類別提供背景和依據(jù)。另外，根據(jù) ICH Q12 提議 EC 和報告類別是完全自愿的。

政策

OPQ 審評小組將在對包含 EC 提案的原始申請和補(bǔ)充申請進(jìn)行評價時，實施 ICH Q12 及其實施指南中的科學(xué)和法規(guī)概念。審評員將在特定申請的背景下評估 EC。EC 不得與 CGMP 要求相沖突。審評人員將根據(jù)該 MAPP 處理以下項目，MAPP 在程序章節(jié)細(xì)致說明了對這些項目的處理程序。

EC 位置和報告類別

EC 的具體審評考慮因素：EC 鑒別和論證以及與藥物主文件（DMF）中的原料藥、組合產(chǎn)品的器械組成部分、生產(chǎn)工藝和分析方法有關(guān)的 EC

擬定報告類別的評價

要求申請人提供額外信息或修訂

關(guān)于支持 EC 和報告類別評價的設(shè)施和 PQS 評價的考量因素

關(guān)于提議 EC 和報告類別的原始申請和補(bǔ)充申請的批準(zhǔn)前檢查（PAI）和許可前檢查（PLI）的考量因素

對申請采取行動

對于官方行動指示（OAI）設(shè)施分類的已批準(zhǔn) EC 的相關(guān)批準(zhǔn)后活動

重點程序摘要

審評員確認(rèn) EC 不與 CGMP 要求相沖突。例如，申請人提議在放行前免除確定藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合型所必要的實驗室活動，包括每種活性成分的鑒別和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

DMF 中原料藥或容器密封系統(tǒng)的 EC 評價。如果通過引用 II 類 DMF 將有關(guān)原料藥的信息納入申請中，則 FDA 可能會批準(zhǔn)與原料藥相關(guān)的擬定 EC。此外，如果容器密閉系統(tǒng)的擬定 EC 作為申請的一部分，且容器密閉系統(tǒng)的信息包含在 III 類 DMF 中，則 FDA 可能會批準(zhǔn)該 EC。在這種情況下，申請人需要從 DMF 持有人那里獲得足夠的信息來證明申請中擬定的 EC 及其報告類別的合理性。

組合產(chǎn)品器械組成部分的 EC 評價。審評員在評價產(chǎn)品擬定的 EC 和報告類別時，將藥品-器械組合產(chǎn)品視為一個整體，包括組成部分的作用和相互作用。

可能會引起審評員對廠房設(shè)施實施擬議 EC 的靈活性的擔(dān)憂的一個問題是已證明缺乏數(shù)據(jù)可靠性。

檢查人員在涉及實施擬定 EC 的設(shè)施的 PAI 或 PLI 檢查中將評估：支持相關(guān) EC 的設(shè)施研發(fā)研究的可靠性，以及設(shè)施管理變更的能力。如果實施已獲批 EC 的廠房設(shè)施的檢查的初始分類是 OAI 則需要考慮這些問題是否會影響設(shè)施在其案例評估中有效管理變更的能力。MAPP 中強(qiáng)調(diào)：企業(yè)有責(zé)任監(jiān)測實施申請中批準(zhǔn)的 EC 的設(shè)施的合規(guī)性。如果實施申請中批準(zhǔn)的 EC 的設(shè)施被歸類為官方行動指示（OAI），則與該設(shè)施管理的操作相關(guān)的 EC 變更應(yīng)按照變更報告類別提交，而不是按照產(chǎn)品生命周期管理（PLCM）文件提交。