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ICH 《Q14分析方法開(kāi)發(fā)》是一篇專門(mén)關(guān)于分析方法開(kāi)發(fā)的指導(dǎo)原則，在2023年11月1日最終版本被采納，以ICH Q14為導(dǎo)向，進(jìn)行系統(tǒng)的分析方法開(kāi)發(fā)，無(wú)論是在研發(fā)過(guò)程中還是最終的申報(bào)資料撰寫(xiě)中均可發(fā)揮事半功倍的效果。但是指導(dǎo)性的原則終究是要在研發(fā)實(shí)踐中發(fā)揮作用的，如何使用分析方法開(kāi)發(fā)工具，本文以具體實(shí)例對(duì)文件中的一些關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)進(jìn)行詮釋，希望可以為廣大同行帶來(lái)一些啟發(fā)。

本文以API的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)為例，分別對(duì)以下4個(gè)關(guān)鍵詞的實(shí)踐進(jìn)行具體闡述。

1、分析目標(biāo)概況

圍繞分析目標(biāo)概況（ATP）需要確定預(yù)期的目的，檢測(cè)項(xiàng)目是否為CQA，本項(xiàng)檢測(cè)中有哪些性能特征。具體形成的表格工具如下：

表格工具完全可以轉(zhuǎn)化為分析方法開(kāi)發(fā)中的驗(yàn)證方案。

2、既定條件

本例中的既定條件（ECs）包括：①特定雜質(zhì)的個(gè)數(shù)及各自的限度，如雜質(zhì)A限度0.15%，限度0.15%會(huì)對(duì)應(yīng)的指導(dǎo)性能特征中的可接受標(biāo)準(zhǔn)，供試品的制備濃度等；②其他單個(gè)雜質(zhì)的限度和總雜的限度，如單雜的限度0.10%，會(huì)對(duì)應(yīng)的指導(dǎo)性能特征中的可接受標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照溶液的制備濃度等；③SST的制備方式，如用于評(píng)價(jià)分離度的溶液，需要明確主成分的濃度，加入的雜質(zhì)的個(gè)數(shù)和濃度等；④HPLC分析方法的性能特征及對(duì)應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，比如重復(fù)性特定雜質(zhì)水平為0.01%，RSD≤20%；⑤采用的HPLC方法中選用的色譜柱的類型，比如十八烷基鍵合硅膠或者手性柱等，用于區(qū)分分析方法的原理；⑥樣品的制備方式，包括溶劑的選擇，樣品的濃度等；⑦HPLC方法中的參數(shù)的設(shè)定值，比如檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇；

3、先驗(yàn)條件

先驗(yàn)知識(shí)在分析方法的開(kāi)發(fā)中發(fā)揮著重要的作用，那么先驗(yàn)知識(shí)包括哪些呢，首先，對(duì)分析方法原理的知識(shí)儲(chǔ)備，比如本例中的API有關(guān)物質(zhì)HPLC方法的開(kāi)發(fā)，分析目標(biāo)特定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，比如對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體類的雜質(zhì)，根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)的分析，需要選擇手性色譜柱進(jìn)行正相或者反相的分析方法的開(kāi)發(fā)。如果待測(cè)雜質(zhì)是容易離子化的結(jié)構(gòu)，在選擇色譜柱的時(shí)候可以選擇離子交換色譜柱等。其次，對(duì)目標(biāo)物的文獻(xiàn)檢索的知識(shí)基礎(chǔ)，比如，本例中的研究目的，需要對(duì)目標(biāo)物的國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的情況，或者相關(guān)的專利和學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的檢索情況進(jìn)行搜索和信息整合，作為分析方法開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。再次，分析方法開(kāi)發(fā)中的一些經(jīng)驗(yàn)性的思維模式，圍繞分析方法開(kāi)發(fā)中的既定條件，結(jié)合先前經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)的分析方法開(kāi)發(fā)，比如本例中API有關(guān)物質(zhì)HPLC方法的開(kāi)發(fā)，既定條件之一供試品濃度的擬定，根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)就可以在初步擬定分析方法的色譜條件之后，對(duì)校正因子最小的雜質(zhì)的定量限進(jìn)行考察，結(jié)合雜質(zhì)的限度推算出供試品的濃度。而不是盲目的嘗試不同濃度的供試品濃度最終確定濃度的大小，這樣的先驗(yàn)知識(shí)可以發(fā)揮事半功倍的效果。最后，具體的分析方法開(kāi)發(fā)中的經(jīng)驗(yàn)積累，比如本例中在建立API的有關(guān)物質(zhì)HPLC方法的過(guò)程中，嘗試的色譜條件，具體比如柱溫變化，對(duì)雜質(zhì)的峰形和保留時(shí)間的影響，流動(dòng)相中有機(jī)相的變化對(duì)分離的影響等。作者在此對(duì)先驗(yàn)知識(shí)進(jìn)行具象化的分析，希望可以給廣大同行一些啟發(fā)，充分發(fā)揮自己的先驗(yàn)知識(shí)在分析方法開(kāi)發(fā)中的積極作用。

ICH Q14中反復(fù)出現(xiàn)的分析方法開(kāi)發(fā)中的兩種方式，基礎(chǔ)方式與增強(qiáng)方式，這兩種方式究竟是如何在分析方法開(kāi)發(fā)中應(yīng)用和實(shí)施的呢，首先，基礎(chǔ)方式，作者認(rèn)為適用于法定方法在自研品種及自研實(shí)驗(yàn)室中的重現(xiàn)性和對(duì)應(yīng)的耐用性的考察方式，比如，雙氯芬酸鈉在Chp2020版中就有收載，經(jīng)過(guò)方法重現(xiàn)性的試驗(yàn)，法定的有關(guān)物質(zhì)方法可以應(yīng)用于自研品種的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，那么該品種的有關(guān)物質(zhì)方法開(kāi)發(fā)就可以采用基礎(chǔ)方式進(jìn)行，從耐用性的條件變化如，柱溫變化，流動(dòng)相比例變化，鹽濃度變化，流速變化等方面考察方法的適用性。然后，增強(qiáng)方式，作者認(rèn)為這種分析方法的開(kāi)發(fā)方式是目前應(yīng)用比較廣泛的，也是實(shí)現(xiàn)分析方法全生命周期管理的必要條件，增強(qiáng)方式包括①對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行強(qiáng)制降解考察降解雜質(zhì)存在情況下的專屬性；②對(duì)目標(biāo)物的工藝路線進(jìn)行分析，分析雜質(zhì)譜，使研究未訂入標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)在擬定的方法下依然保持良好的專屬性；③通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，再次考察方法專屬性；④對(duì)分析方法的系統(tǒng)適用性考察；⑤色譜系統(tǒng)中色譜柱的考察，比如色譜柱是否需要飽和試驗(yàn)；⑥色譜條件微小變化對(duì)色譜條件耐用性的考察；

4、基礎(chǔ)/增強(qiáng)方式

分析方法開(kāi)發(fā)是方法學(xué)驗(yàn)證的前提，也是實(shí)現(xiàn)分析方法全生命周期管理的前提，目前針對(duì)分析方法開(kāi)發(fā)的指導(dǎo)原則可以參考ICH Q14的要求，本文基于ICH Q14的背景，從分析目標(biāo)概況、既定條件、先驗(yàn)知識(shí)和基礎(chǔ)與增強(qiáng)方式的實(shí)際應(yīng)用方面展開(kāi)了一些應(yīng)用說(shuō)明，植入了一些開(kāi)發(fā)工具，比如先驗(yàn)思維模式，ATP的關(guān)鍵信息篩選，Ecs的擬定范圍和分方法方式的具體應(yīng)用等，歡迎廣大同行一起討論研究。

參考文獻(xiàn)：ICH Q14 分析方法開(kāi)發(fā)