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1、概述

我國(guó)的相關(guān)技術(shù)審評(píng)要求經(jīng)常是在參照歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的基礎(chǔ)上擬定的，我們一直在努力追趕國(guó)際（尤其是美國(guó)）先進(jìn)的監(jiān)管理念，所以仔細(xì)研讀FDA的重大缺陷對(duì)提高我國(guó)藥品研發(fā)注冊(cè)的成功率非常有幫助，也非常有利于自己的產(chǎn)品順利出海，沖出亞洲，走向世界。其實(shí)，很多大型制藥企業(yè)在開(kāi)始研發(fā)1個(gè)項(xiàng)目時(shí)，都會(huì)兼顧考慮各個(gè)國(guó)家的技術(shù)要求，這樣有助于自己的產(chǎn)品在各個(gè)國(guó)家成功獲批。下面筆者以FDA的重大缺陷為基礎(chǔ)進(jìn)行展開(kāi)，通過(guò)案例分析或條款解讀來(lái)幫助業(yè)界進(jìn)一步提升藥品注冊(cè)成功的概率。

2、FDA重大缺陷深度解讀

2.1 FDA重大缺陷原文：A new batch needs to be manufactured due to formulation issues (e.g., nitrosamine impurity mitigation or other product stability issues)

翻譯：由于處方問(wèn)題（例如，為降低亞硝胺雜質(zhì)水平或其它產(chǎn)品穩(wěn)定性問(wèn)題）需要生產(chǎn)新批次。

解讀：由于檢出亞硝胺雜質(zhì)或出現(xiàn)了其他產(chǎn)品穩(wěn)定性問(wèn)題，需要對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整。在這種情況下，若處方發(fā)生重大變更，則會(huì)涉及生產(chǎn)新的批次，這將被FDA歸為重大缺陷。在我國(guó)，如涉及需要生產(chǎn)新批次，企業(yè)很難在4個(gè)月內(nèi)將資料補(bǔ)回來(lái)，所以一定要避免出現(xiàn)以上問(wèn)題。

跟大家介紹一下亞硝胺雜質(zhì)的緩解方式，亞硝銨雜質(zhì)的緩解方式有以下3種形式：使用亞硝酸鹽含量低的替代輔料重新制備產(chǎn)品；處方中加入抗氧劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽、α-生育酚或沒(méi)食子酸丙酯，有研究表明在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)顯著抑制藥品中NDSRI的形成）；調(diào)整處方微環(huán)境的pH：將藥品處方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)顯著降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的處方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。以上調(diào)整方式可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品處方發(fā)生重大變更，可能會(huì)涉及到重新生產(chǎn)新的批次，這將被FDA歸為重大變更。我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》第40條規(guī)定：藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。

2.2 FDA重大缺陷原文：Change in specification that would require significant changes to the manufacturing process

翻譯：要求對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更。

解讀：由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更需要對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大變更，比如歐洲藥典對(duì)某一原料藥的氧化降解雜質(zhì)限度由0.5%收嚴(yán)至0.15%，所以導(dǎo)致企業(yè)在該原料藥的精制工序增加了抗氧劑焦亞硫酸鈉，以緩解氧化降解雜質(zhì)的產(chǎn)生。該變更屬于重大變更，可能需要生產(chǎn)新的批次，導(dǎo)致企業(yè)在4個(gè)月內(nèi)無(wú)法補(bǔ)回，提醒企業(yè)一定要謹(jǐn)慎處理。

2.3 FDA重大缺陷原文：Change in or lack of information about the form of the drug substance during drug product manufacturing, which requires the manufacture of a new batch to demonstrate the CQAs are not affected

翻譯：藥品生產(chǎn)過(guò)程中原料藥形態(tài)發(fā)生變化或缺少信息，要求生產(chǎn)新批次以證明CQA不受影響。

解讀：如某一原料藥為BCS IV類(lèi)，為提高其生物利用度，采用固體分散體工藝制備成口服片劑。如該原料藥在生產(chǎn)過(guò)程中轉(zhuǎn)變?yōu)槟骋痪蜖顟B(tài)，則可能會(huì)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在這種情況下，申請(qǐng)人需開(kāi)發(fā)晶型定量檢測(cè)方法，以檢測(cè)無(wú)定型原料藥中可能存在的晶型原料藥的量，若未提供相關(guān)研究資料，可能會(huì)需要申請(qǐng)人重新生產(chǎn)新的樣品對(duì)此部分內(nèi)容進(jìn)行研究，這將被FDA定義為重大缺陷。提醒研發(fā)人員在開(kāi)發(fā)無(wú)定型固體分散體劑型時(shí)關(guān)注產(chǎn)品的晶型研究。

2.4  FDA重大缺陷原文：Product quality adversely affected by interaction of API and excipients during manufacturing

翻譯：在生產(chǎn)過(guò)程中，API與輔料的相互作用對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

解讀：對(duì)制劑來(lái)說(shuō)，輔料的正確選擇至關(guān)重要，對(duì)產(chǎn)品的體內(nèi)體外行為均會(huì)產(chǎn)生重大影響。某些情況下，原輔料不相容（即藥物與處方中一種或多種輔料發(fā)生不良相互作用，從而導(dǎo)致制劑在物理、化學(xué)、微生物學(xué)或治療性質(zhì)方面的改變），將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品被拒收。如拉唑類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，一般情況下需在素片外包一層隔離衣，防止原料藥與腸溶衣的直接接觸，導(dǎo)致原料藥降解。

給大家介紹一下原輔料不相容的一些情形，原輔料不相容可導(dǎo)致以下一些變化，如產(chǎn)品顏色或外觀的變化、機(jī)械性能的損失（如片劑硬度）、溶出行為的變化、物理晶型的變化、藥效降低及降解產(chǎn)物的增加等，所以研發(fā)人員在處方工藝開(kāi)發(fā)階段需對(duì)產(chǎn)品的原輔料相容性進(jìn)行充分研究，避免出現(xiàn)原輔料不相容的情況。

2.5 FDA重大缺陷原文：For multidose products, failure to provide either antimicrobial effectiveness test results or information to describe and demonstrate validation of a specially designed container-closure system that prevents microbial ingress during the product's in-use period

e. 對(duì)于多劑量藥品，未提供抑菌效力試驗(yàn)結(jié)果，或描述和證明在藥品使用期內(nèi)防止微生物進(jìn)入的專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的容器密封系統(tǒng)的驗(yàn)證研究信息。

解讀：對(duì)于多劑量產(chǎn)品，如未采用特殊包裝系統(tǒng)的滴眼液，且處方中含有抑菌劑，但是企業(yè)未提供抑菌效力研究驗(yàn)證資料，將會(huì)被FDA發(fā)重大缺陷信；還有一種情形是，對(duì)于多劑量滴眼劑，企業(yè)在處方中未使用抑菌劑，而是采用了一種專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的容器包裝系統(tǒng)，如阻菌瓶，它能在產(chǎn)品使用期間防止微生物進(jìn)入。針對(duì)這種特殊的包裝形式，企業(yè)需要提供詳細(xì)的研究驗(yàn)證資料以證明其阻菌性能。若沒(méi)有相關(guān)研究驗(yàn)證資料，F(xiàn)DA也會(huì)給企業(yè)發(fā)重大缺陷信。

3、小結(jié)

隨著我國(guó)加入ICH，我國(guó)的藥品監(jiān)管也越來(lái)越國(guó)際化，正在逐步與國(guó)際接軌，充分研究歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的監(jiān)管政策以及技術(shù)要求，對(duì)促進(jìn)國(guó)產(chǎn)藥品跨海出口非常重要，也會(huì)在一定程度上提高產(chǎn)品注冊(cè)成功的概率。本品對(duì)FDA的部分重大缺陷進(jìn)行解讀，以期對(duì)業(yè)界有一定的幫助和啟示。

4、參考文獻(xiàn)

FDA ：ANDA Submissions Amendments to Abbreviated New Drug Applications

Under GDUFA. 202409