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LENZ Therapeutics今天宣布，美國FDA已接受其醋克立定（1.75% aceclidine）眼藥水配方LNZ100用于治療老花眼的新藥申請（NDA）。根據(jù)之前所公布的3期試驗結(jié)果，在不影響患者遠(yuǎn)視力（distance vision）的情形下，患者的近視力（near vision）可在使用LNZ100眼藥水后30分鐘內(nèi)達(dá)成顯著的改善，且療效可維持10個小時！這表示患者只要在早上滴幾滴眼藥水，幾乎整個白天的近視力都得到提高！該申請的PDUFA的目標(biāo)日期為2025年8月8日。

老花眼是隨著年齡的增長而出現(xiàn)的常見視力衰退，影響全球近20億人。我們眼睛中的晶狀體像是照相機中調(diào)節(jié)焦距的鏡片，改變它的形狀可以將圖像聚焦在視網(wǎng)膜上，讓我們清晰地看到外面的世界。然而，隨著年齡的增長，我們眼睛中晶狀體的彈性變差，控制晶狀體形狀的睫狀體肌肉的收縮能力也逐漸下降，這些綜合因素讓晶狀體的聚焦能力隨之下降，這讓近處的圖像難以聚焦在視網(wǎng)膜上。老花眼通常在40歲之后出現(xiàn)，目前大多數(shù)治療方法是佩戴老花鏡，但是對很多人來說并不方便。

目前開發(fā)的老花眼藥物療法大多數(shù)采用的策略是縮小瞳孔?？s小瞳孔產(chǎn)生的針孔效應(yīng)（pinhole effect）可以增加景深，讓穿過瞳孔的光能夠聚焦在視網(wǎng)膜上。

▲縮小瞳孔改善老花眼患者視力的科學(xué)基礎(chǔ)（圖片來源：參考資料[3]）

這次NDA的提交主要基于關(guān)鍵3期CLARITY試驗積極數(shù)據(jù)的支持。CLARITY是一項LNZ100和LNZ101治療老花眼的3期多中心、雙盲、隨機的療效和安全性研究。它由兩項為期六周的療效試驗CLARITY 1和2以及一項為期六個月的安全性試驗CLARITY 3組成。

分析顯示，LNZ100達(dá)成試驗主要終點和關(guān)鍵次要終點，即在近視力測量上，表現(xiàn)出視力表上3行（15個字母）以上的閱讀改善，同時并不失去1行（5個字母）的遠(yuǎn)視力。在溶劑對照的CLARITY 2試驗中，試驗第1天結(jié)果顯示LNZ100展現(xiàn)以下效果：

▲LNZ100達(dá)成試驗主要終點（圖片來源：參考資料[2]）

快速起效：71%患者在30分鐘內(nèi)實現(xiàn)視力表上三行或更大的改善（p<0.0001）。

達(dá)主要終點：71%的患者在3小時內(nèi)取得視力表上三行或更多的改善（p<0.0001）。

持續(xù)時間長：40％的患者在10小時內(nèi)實現(xiàn)了視力表上三行或更多的改善（p<0.0001）。

在為期四周的研究期間，CLARITY 1和2試驗中所顯示患者的近視力改善具有可重復(fù)性與一致性。

LNZ100耐受性良好，在三項CLARITY試驗中未觀察到嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

▲LNZ100展現(xiàn)良好的耐受性（圖片來源：參考資料[2]）

LNZ100是一種不含防腐劑、每日使用一次的眼藥水，其中主要有效成分為醋克利定。醋克立定是一種小分子乙酰膽堿受體激動劑，可引起瞳孔收縮，產(chǎn)生針孔效應(yīng)，從而改善近視力。但與其它膽堿受體激動劑相比，它對控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特異性，從而在縮小瞳孔的同時減少睫狀體肌肉的收縮，降低晶狀體的屈光變化，進(jìn)而避免影響患者的遠(yuǎn)視力。

近年來多家醫(yī)藥公司投入治療老花眼的眼藥水療法開發(fā)。艾伯維（AbbVie）旗下艾爾建（Allergan）公司的Vuity（1.25%毛果蕓香堿滴眼液）在2021年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療老花眼。毛果蕓香堿是一種成熟的眼部護(hù)理治療藥物，它的主要作用機制是收縮瞳孔，從而增強景深，改善近視力和中距視力。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Vuity治療的患者檢驗近視力的指標(biāo)獲得顯著改善，同時這一眼藥水不會影響患者的遠(yuǎn)視力。它最快在滴入15分鐘后生效，療效可持續(xù)6個小時。新聞稿指出，這是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療老花眼的眼藥水療法。去年10月，Orasis Pharmaceuticals所開發(fā)的Qlosi（0.4%毛果蕓香堿滴眼液）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人老花眼。受試者最早在接受治療20分鐘后就可獲得視力改善，并且療效可持續(xù)長達(dá)8個小時。而由Eyenovia開發(fā)，同樣以毛果蕓香堿為主要配方的MicroLine眼藥水也在3期臨床試驗當(dāng)中獲得積極結(jié)果，上市申請正在準(zhǔn)備中。MicroLine的給藥方式與眾不同。傳統(tǒng)的給藥方式是用藥瓶滴眼藥水，一滴藥水的體積大約是40微升。而MicroLine配方使用一種噴霧器的方式向眼睛里噴出細(xì)小的毛果蕓香堿液滴，這種給藥方式每次只遞送大約8微升的藥物。降低給藥劑量可以減少和藥物或藥水中防腐劑相關(guān)的副作用。

而由Visus Therapeutics公司所開發(fā)的Brimochol PF也在去年4月于3期試驗當(dāng)中獲得積極結(jié)果。Brimochol PF包含了固定劑量的卡巴膽堿（carbachol）和溴莫尼定（brimonidine）兩種獲批藥物。與其成分中的卡巴膽堿或溴莫尼定單藥相比，該療法在多個時間點均顯著改善患者的近、遠(yuǎn)視力，并且瞳孔收縮效果可長達(dá)10小時。

參考資料：

[1] LENZ Therapeutics Announces FDA Acceptance of New Drug Application for LNZ100 for the Treatment of Presbyopia. Retrieved October 22, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/21/2966144/0/en/LENZ-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-New-Drug-Application-for-LNZ100-for-the-Treatment-of-Presbyopia.html

[2] Topline CLARITY Results. Retrieved April 3, 2024 https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1b75a0055e0f2e21ec4f05c07a9d694b/lenztx/db/2266/21446/presentation/Clarity+Topline+Presentation+Slides+04022024+final+locked.pdf

[3] LENZ Therapeutics Corporate Presentation. Retrieved November 1, 2021, from https://lenz-tx.com/wp-content/uploads/2021/10/LENZ_corporate_presentation_for_website.pdf

[4] Eyenovia Reports First Quarter 2023 Financial Results and Provides Business Update. Retrieved October 22, 2024 from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682639/000110465923059164/tm2315261d1_ex99-1.htm