中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

混懸型滴眼劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的無菌眼用液體制劑。本文從化學(xué)藥品仿制藥混懸型滴眼劑的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等藥學(xué)方面問題進(jìn)行了初步的探討, 匯總了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中混懸型滴眼劑開發(fā)過程中關(guān)鍵研究指標(biāo), 以助于業(yè)界對(duì)混懸型滴眼劑仿制藥的開發(fā)。

 

關(guān)鍵詞

混懸型滴眼劑; 仿制藥; 藥學(xué)研究

 

眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑, 其中滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑, 可分為溶液、混懸液或乳狀液?；鞈倚偷窝蹌┫抵鸽y溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的無菌眼用液體制劑。

 

混懸型滴眼劑中活性成分以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中, 相比溶液型滴眼液, 藥物顆粒可在角膜前囊滯留, 增加了與角膜的接觸時(shí)間, 有利于提高生物利用度[1]。目前國(guó)內(nèi)外已上市多種混懸型滴眼劑, 如氯替潑諾混懸滴眼液、妥布霉素地塞米松混懸滴眼液、妥布霉素氯替潑諾滴眼液、布林佐胺溴莫尼定滴眼液、夫西地酸滴眼液、鹽酸貝西沙星滴眼液等。

 

2023年2月, 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布了«化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則»[2], 闡述了溶液型滴眼劑藥學(xué)研究的要求。對(duì)于混懸型滴眼劑, 原料藥不是以真溶液狀態(tài)溶解于分散介質(zhì)中, 相較于溶液型滴眼劑藥學(xué)研究要求, 混懸型滴眼劑在處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等方面有其特殊性。

 

本文參考國(guó)內(nèi)外藥典、指導(dǎo)原則, 并結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)各混懸型滴眼劑個(gè)例指導(dǎo)原則等, 對(duì)化學(xué)藥品仿制藥混懸型滴眼劑藥學(xué)研究中應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行了探討。

 

1、處方

對(duì)于溶液型滴眼劑, CDE發(fā)布的«化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則»中, 建議仿制藥處方中輔料種類(Q1)和用量(Q2)應(yīng)與參比制劑一致, 其中輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%~105%。對(duì)于與參比制劑中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量、緩沖劑用量和pH調(diào)節(jié)劑不同的處方, 需標(biāo)注不同之處, 闡述選擇的理由, 并研究證明上述不同不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性(如滲透壓摩爾濃度、緩沖容量、pH值等物理化學(xué)特性)、安全性和有效性。

 

對(duì)于混懸型滴眼劑, 與溶液型滴眼劑一致, FDA各混懸型滴眼劑個(gè)例指導(dǎo)原則[3-9]中, 建議仿制藥處方中輔料種類(Q1)和用量(Q2)一致, 輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%~105%。

 

通常, 已上市的國(guó)內(nèi)外混懸型滴眼劑說明書中公開了輔料的種類。參考FDA公布的說明書, 表1中列舉了部分混懸型滴眼劑中處方組成。

從FDA公布的已上市混懸型滴眼劑處方來看, 混懸型滴眼劑中輔料通常包括潤(rùn)濕劑、助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等。

 

在混懸型滴眼劑仿制藥的處方開發(fā)過程中, 應(yīng)基于參比制劑公開的說明書等信息, 確定原料藥及輔料的種類, 同時(shí)應(yīng)關(guān)注輔料的型號(hào), 尤其是助懸劑等關(guān)鍵輔料的型號(hào), 不同型號(hào)的輔料對(duì)混懸型滴眼劑質(zhì)量可能有較大影響。如氯替潑諾混懸滴眼劑采用聚維酮作為助懸劑, 而市售聚維酮存在多種型號(hào), 一般情況下應(yīng)采用與參比制劑相同型號(hào)的輔料。

 

在對(duì)混懸型滴眼劑處方篩選過程中, 通常以滲透壓摩爾濃度、粒度等作為考察指標(biāo), 通過合適的理化手段, 對(duì)輔料的用量進(jìn)行篩選和解析, 以達(dá)到輔料的種類和用量與參比制劑一致。

 

多劑量滴眼劑一般應(yīng)加適當(dāng)?shù)囊志鷦?duì)于處方中抑菌劑的用量, 在參考參比制劑用量基礎(chǔ)上, 參照«中國(guó)藥典»2020年版(四部)通則1121“抑菌效力檢查法”, 對(duì)擬定處方的抑菌效力進(jìn)行考察, 以確保抑菌效力符合藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定, 并在產(chǎn)品整個(gè)生命周期符合質(zhì)量要求。

 

2、生產(chǎn)工藝

滴眼劑為無菌制劑, 因此滴眼劑的生產(chǎn)也應(yīng)采用無菌/滅菌工藝。不同于溶液型滴眼劑, 混懸型滴眼劑的原料藥混懸于溶液中, 通常無法通過0.22μm的濾膜進(jìn)行過濾除菌。目前, 混懸型滴眼劑通常有無菌生產(chǎn)和滅菌生產(chǎn)兩種不同的生產(chǎn)方式: 

 

①無菌生產(chǎn): 由于原料藥無法通過濾膜進(jìn)行過濾除菌, 在生產(chǎn)中通常將輔料溶于注射用水, 過濾后制備得到輔料溶液, 然后將提前處理的無菌原料藥加入輔料溶液中, 攪拌混合均質(zhì)后, 無菌條件下灌裝得到成品。

 

②滅菌生產(chǎn): 滅菌生產(chǎn)通常包括兩種不同的生產(chǎn)方式, 即濃溶液滅菌方式和稀配后滅菌方式, 兩種方式的不同在于滅菌原輔料種類和滅菌體積的不同。對(duì)于濃溶液滅菌方式, 通常將原料藥與部分輔料分散于部分注射用水中, 進(jìn)行滅菌, 其他輔料和注射用水通過濾膜無菌過濾, 然后將滅菌后含有原料藥的濃溶液與無菌過濾后的部分輔料溶液混合, 均質(zhì)后, 無菌條件下灌裝得到成品。對(duì)于稀配后滅菌方式, 通常根據(jù)原輔料性質(zhì), 按照一定順序, 配制得到最終稀溶液, 滅菌后灌裝得到成品。

 

基于以上混懸型滴眼劑的生產(chǎn)工藝, 在產(chǎn)品的工藝開發(fā)階段, 應(yīng)重點(diǎn)對(duì)原料藥的前處理、原輔料加入順序及方式、無菌過濾參數(shù)或滅菌工藝參數(shù)等進(jìn)行考察和研究。

 

對(duì)于原料藥的前處理, 原料藥的粒度是混懸型滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性, 應(yīng)對(duì)原料藥的粒度分布進(jìn)行考察和控制, 可采用激光衍射儀等對(duì)原料藥的d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)等進(jìn)行測(cè)定和相應(yīng)的控制。如采用微粉化方式對(duì)原料藥進(jìn)行前處理, 應(yīng)關(guān)注微粉化后原料藥的晶型變化。對(duì)于無菌原料藥, 可選擇采用無菌生產(chǎn)的原料藥或采用輻照等方式對(duì)原料藥進(jìn)行滅菌處理。

 

對(duì)于混懸型滴眼劑的工藝驗(yàn)證, 除連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證外, 一般還包括除菌過濾驗(yàn)證, 可參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的«除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南»[18-19]進(jìn)行研究和驗(yàn)證。對(duì)于生產(chǎn)中所用的除菌濾芯, 建議單次使用。另外, 在生產(chǎn)工藝開發(fā)中, 通常應(yīng)對(duì)藥液與生產(chǎn)組件的相容性進(jìn)行研究[20], 以確認(rèn)生產(chǎn)組件適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。

 

3、原料藥和輔料

原料藥應(yīng)結(jié)合擬定的制劑生產(chǎn)工藝對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制, 如粒度分布、晶型、無菌、微生物限度等。

 

對(duì)于輔料, 除進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制外, 通常應(yīng)對(duì)微生物限度進(jìn)行控制。

 

4、質(zhì)量研究

通常滴眼劑的質(zhì)量屬性包括性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、pH值、黏度(如適用)、相對(duì)密度、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無菌、抑菌劑含量、抗氧劑含量、含量測(cè)定、裝量/裝量差異等。對(duì)于混懸型滴眼劑, 還應(yīng)關(guān)注原料藥粒度和粒度分布、體外釋放、滴出量、表面張力、沉降體積比、再混懸/再分散性、可溶性的藥物量、含量均勻度等。部分研究項(xiàng)目討論如下: 

 

①原料藥粒度和粒度分布: 原料藥粒度和粒度分布是混懸型滴眼劑中關(guān)鍵質(zhì)量屬性, 混懸型滴眼劑質(zhì)量研究通常應(yīng)包含粒度和粒度分布的研究。氯替潑諾混懸滴眼液(規(guī)格: 0.5%和0.2%)等FDA個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用3批自制樣品與3批參比制劑進(jìn)行粒度與粒度分布對(duì)比, 樣品的制備方法和粒度測(cè)定方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證以確保方法的準(zhǔn)確性和可靠性, 同時(shí)在方法開發(fā)過程中應(yīng)考察在不同稀釋條件下對(duì)原料藥粒度和粒度分布測(cè)定結(jié)果的影響, 測(cè)定參數(shù)為d(0.5)和SPAN[d(0.9)-d(0.1)/d(0.5)], 采用群體生物等效性(PBE)研究的分析方法進(jìn)行d(0.5)和SPAN數(shù)據(jù)對(duì)比, 基于95%置信區(qū)間上限判定自制品與參比制劑的生物等效性。

 

②體外釋放: 混懸型滴眼劑中原料藥的體外釋放可反映處方和工藝變化, 并可能影響藥物的吸收程度。一般情況下, 體外釋放方法應(yīng)盡可能模擬實(shí)際臨床的使用場(chǎng)景, 并兼顧平臺(tái)期, 體外釋放方法開發(fā)應(yīng)包括釋放介質(zhì)種類和體積、取樣時(shí)間點(diǎn)、溫度的選擇等。氯替潑諾混懸滴眼液(規(guī)格: 0.5%和0.2%)等FDA個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用3批自制樣品與3批參比制劑進(jìn)行體外釋放(IVRT)對(duì)比, 同時(shí)采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法(如非模型依賴相似因子比較法, f2)對(duì)體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。

 

③滴出量: 人的眼睛對(duì)于滴眼液的容量有限, 過高的滴出量會(huì)造成藥物的浪費(fèi), 過低的滴出量可能影響藥物的療效。FDA«局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮»草案[21]中推薦仿制藥每滴的滴出量應(yīng)在參比制劑滴出量的±10%范圍內(nèi), 且每滴的滴出量應(yīng)為20~70μL范圍內(nèi)。

 

④可溶性的藥物量: 通?；鞈倚偷窝蹌┲锌赡軙?huì)有微量或少量的原料藥溶于溶液中, 可溶性的藥物量除可比較自制品與參比制劑質(zhì)量外, 還可反映藥物處方、工藝設(shè)計(jì)的合理性。氯替潑諾混懸滴眼液(1%規(guī)格和0.25%規(guī)格)等FDA個(gè)例指導(dǎo)原則中建議對(duì)可溶性藥物量進(jìn)行對(duì)比研究。

 

⑤再混懸/再分散性、含量均勻度: 再混懸/再分散性是混懸型滴眼劑重要質(zhì)量指標(biāo), 在質(zhì)量研究中, 應(yīng)結(jié)合參比制劑說明書使用方法, 如使用前是否需搖勻等, 對(duì)再混懸/再分散性等特性進(jìn)行對(duì)比研究。同時(shí)FDA«局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮»草案中建議對(duì)多劑量混懸型滴眼劑含量均勻度進(jìn)行測(cè)定, 通常應(yīng)對(duì)滴眼劑瓶上部、中部和底部藥物的含量進(jìn)行測(cè)定, 以確證原料藥是否均一地分散且在整個(gè)有效期內(nèi)可被均一地遞送。

 

5、包材研究和穩(wěn)定性研究

混懸型滴眼劑仿制藥, 應(yīng)根據(jù)參比制劑所用包材和產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料。原則上, 所選擇的內(nèi)包材在對(duì)產(chǎn)品保護(hù)性、功能性方面, 應(yīng)不低于參比制劑所用包材。同時(shí)應(yīng)考察產(chǎn)品與包材的相容性, 并對(duì)包材的密封性進(jìn)行研究。包材的密封性可參考«化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(試行)»[20]開展研究。

 

對(duì)于穩(wěn)定性, 應(yīng)結(jié)合包材的特點(diǎn)(如半透性包材等)設(shè)計(jì)相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn), 在穩(wěn)定性考察期間, 除一般質(zhì)量研究項(xiàng)目外, 還應(yīng)對(duì)原料藥粒度與粒度分布、沉降體積比、再混懸/再分散性、含量均勻度、抑菌劑含量、抗氧劑含量、失水率等進(jìn)行考察, 必要時(shí)應(yīng)考慮對(duì)原料藥體外釋放進(jìn)行考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品通常應(yīng)包括直立放置和倒置(或平放)兩種放置方式。

 

對(duì)于混懸型滴眼劑, FDA«局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮»草案中要求, 應(yīng)進(jìn)行冷凍/解凍熱循環(huán)研究, 以評(píng)估運(yùn)輸和處理過程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響, 這些變化可能影響藥品的質(zhì)量。FDA建議該研究由3個(gè)循環(huán)組成, 溫度在冷凍(-20℃至0℃)和環(huán)境溫度(25℃至35℃)之間循環(huán), 累計(jì)最少3d。在整個(gè)研究過程中, 以及在預(yù)定的周期數(shù)結(jié)束時(shí), 應(yīng)對(duì)樣品所有質(zhì)量研究項(xiàng)目進(jìn)行分析, 并與參比制劑進(jìn)行比較。

 

對(duì)于多劑量滴眼劑, 還應(yīng)考察其使用中的穩(wěn)定性。

 

6、小結(jié)

混懸型滴眼劑作為較復(fù)雜的滴眼劑型, 其仿制藥的開發(fā)除遵循一般滴眼劑的開發(fā)路徑外, 還需關(guān)注其特殊性, 如粒度和粒度分布、含量均勻性等。

 

目前, 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫未發(fā)布專門的關(guān)于混懸型滴眼劑研究的指導(dǎo)原則, 仿制藥的開發(fā)存在一定的難度, 國(guó)內(nèi)上市的混懸型滴眼劑仿制藥較少, 本文對(duì)混懸型滴眼劑仿制藥開發(fā)中相關(guān)的藥學(xué)問題進(jìn)行了探討, 以供業(yè)界參考。