中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

介紹了生物制品和制藥用水的定義、分類及制備流程，結(jié)合制藥用水的質(zhì)量標準和GMP要求，分析了生物制藥水系統(tǒng)的特點，總結(jié)了生物制藥水系統(tǒng)的管理要點，為生物制藥企業(yè)進一步加強水系統(tǒng)管理提供了參考。

 

1、引 言

 

水是生物制藥過程中的重要原料，幾乎參與到生物制藥的整個工藝流程，水質(zhì)的優(yōu)劣更是直接影響到藥品的最終質(zhì)量。此外，水系統(tǒng)作為生物制藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵系統(tǒng)之一，其生產(chǎn)、儲存和分配都比較難以控制。本文筆者通過總結(jié)生物制藥水系統(tǒng)的特點，希望能夠幫助生物制藥企業(yè)進一步了解并加強對水系統(tǒng)的管理，從而滿足新版GMP的相關(guān)要求。

 

2、生物制品及制藥用水概述 

 

2.1生物制品定義、分類及制備流程

 

近年來，我國微生物學、免疫學及生物制藥等學科發(fā)展迅速，促進了一批優(yōu)質(zhì)生物制藥企業(yè)的建立。在《生物制品管理規(guī)定》中，生物制品被定義為“以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量而制成的生物活性制劑”。生物制品的品種復(fù)雜，用途廣泛，圖1是生物制品的分類。

圖1 生物制品分類

生物制品的起始原料大多數(shù)是細菌、酵母、動物細胞、植物細胞等，這些原料的有效物質(zhì)含量低，提取、純化的工藝更加復(fù)雜。對于大部分生物制品，其制備流程可以概括為原料培養(yǎng)、分離純化、成品制備、洗滌清洗這幾個步驟。在以上這些制備步驟中，水都是必不可少的重要原料。因此，了解水系統(tǒng)的特點，掌握水系統(tǒng)持續(xù)良好運行的方法，對于生物制藥企業(yè)來說，是十分重要的。

 

2.2制藥用水定義、分類及制備流程

 

在2015版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱為《藥典》）中，制藥用水主要是指飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。在生物制藥的生產(chǎn)過程中，主要涉及的是純化水和注射用水的應(yīng)用。根據(jù)《藥典》中的定義，純化水主要是通過蒸餾法、離子交換法、反滲透法等方法制備而成，而注射用水則是將純化水經(jīng)蒸餾后所得。

 

其中，純化水的制備流程可以概括地描述為預(yù)處理、脫鹽和后處理這三個步驟。根據(jù)不同的工藝流程及原水水質(zhì)，選擇相應(yīng)的純化水處理裝置，以滿足生產(chǎn)需求。常見的純化水處理裝置包括反滲透裝置、離子交換系統(tǒng)、電去離子裝置、紫外滅菌器等。

注射用水的制備方法主要包括單效蒸餾、多效蒸餾及熱壓式蒸餾。其中，單效蒸餾因能耗高、產(chǎn)量低，已被淘汰。注射用水通常作為注射劑或滴眼劑等制劑的溶劑或稀釋劑，為確保注射用水質(zhì)量符合要求，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。

 

2.3制藥用水的質(zhì)量標準及GMP要求

 

GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準則，它包括四個基本要素，分別是硬件、軟件、人員和工作現(xiàn)場。生物制藥水系統(tǒng)作為生物制藥生產(chǎn)過程中的直接影響系統(tǒng)，是生物制藥硬件的重要組成部分，理應(yīng)符合GMP的相關(guān)要求。

 

我國新版GMP共分為14章，其中第5章《設(shè)備》的第6節(jié)有6條關(guān)于制藥用水的條款，這些條款對制藥用水的質(zhì)量標準及制水系統(tǒng)的設(shè)計、材質(zhì)、儲存和分配等都提出了相應(yīng)的要求。當然，僅僅依靠這6條還不能對制藥用水進行全面的控制。在我國新版GMP中，已將制藥用水的基本原則和特殊要求編入了正文的其他章節(jié)及附錄中。

根據(jù)新版GMP第96條規(guī)定，制藥用水應(yīng)符合《藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。其中，純化水和注射用水的質(zhì)量標準如表1所示。

表1 純化水和注射用水質(zhì)量標準

其中，總有機碳作為一項重要指標，在一定程度上反映了制藥用水的污染狀況?？傆袡C碳等于總碳減去無機碳，如果總有機碳指標較低，那就表示制藥用水中的微生物和細菌內(nèi)毒素等污染物控制較好，總有機碳的測定通常借助專門的分析儀器。

 

3、生物制藥水系統(tǒng)的特點

 

生物制藥水系統(tǒng)的特點之一是使用點非常多，且每一個用水點的相對流量較小，其中注射用水使用點多為低溫冷用點。在設(shè)計生物制藥水系統(tǒng)的過程中，應(yīng)著重考慮這一特點，核算出合適的泵體參數(shù)和主管網(wǎng)管徑，以滿足設(shè)備的產(chǎn)能需求。

生物制藥生產(chǎn)過程中含有較多易燃易腐蝕的化學物質(zhì)，為保證生產(chǎn)安全及最終產(chǎn)品的質(zhì)量，生物制藥水系統(tǒng)的材質(zhì)還應(yīng)具備良好的防爆防腐蝕性能。下面列舉一些生物制藥水系統(tǒng)在設(shè)計與安裝過程中的注意點：

（1）生物制藥水系統(tǒng)的分配系統(tǒng)可以采用316L不銹鋼，因為這種型號的不銹鋼含碳量低，耐晶間腐蝕，并且在湍流及高速流條件下，其表面的氧化鉻層依然具有較強的抗腐蝕能力；

（2）與不銹鋼相接觸的保溫材料應(yīng)不含氯化物，避免腐蝕不銹鋼；

（3）其他與水接觸的設(shè)備及管道，如蒸餾水機、儲罐、輸送泵等，其內(nèi)表面應(yīng)進行電拋光，并且管道與這些設(shè)備焊接后的焊接表面需進行鈍化，以便最大限度地預(yù)防設(shè)備表面腐蝕。

除以上特點外，生物制藥水系統(tǒng)還應(yīng)保證無菌，并配備相應(yīng)的滅菌設(shè)施。因為生物藥物的穩(wěn)定性較低，易受周邊環(huán)境的影響而失去藥理作用，并且生物藥物的主要給藥途徑是注射給藥。因此，其無菌要求更高，水系統(tǒng)作為生物制藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵點，也應(yīng)進行嚴格的無菌控制。

表2是制藥用水系統(tǒng)部分污染項目，水系統(tǒng)的污染通常可分為外源性污染和內(nèi)源性污染，外源性污染主要是指原水的污染以及水系統(tǒng)與外部環(huán)境接觸部位的污染，內(nèi)源性污染主要是指水系統(tǒng)運行或設(shè)計不當所造成的污染。

表2 制藥用水系統(tǒng)的部分污染項

造成原水水質(zhì)不佳的原因有許多，表3是根據(jù)不同的水質(zhì)問題，所采取的不同的凈化方法。

表3 水凈化方法

熱原是生物制藥過程中一類常見的污染物。熱原是指能引起動物體溫異常升高的物質(zhì)，在制藥工藝中，通常是指細菌內(nèi)毒素。大部分細菌都能產(chǎn)生熱原，熱原會對人體產(chǎn)生多種毒副作用，因此在生物制藥生產(chǎn)過程中尤為受到重視。其中，革蘭氏陰性菌對生物制藥水系統(tǒng)的危害較大，因為它很容易形成生物膜并造成污染。熱原有多種處理方法，表4所列舉的是一些常用的去熱原方法，制藥企業(yè)可以根據(jù)不同的產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝進行選取。

表4 常見的熱原處理方法

除了表4所示的這些常用方法外，控制熱原時還需要注意以下幾點：

（1）生產(chǎn)過程中應(yīng)注意熱原的整體水平，如果引入過多的熱原物質(zhì)，處理起來就會相當困難；

（2）對于長時間未使用或受污染的用具，在清洗時應(yīng)先進行去熱原處理，再使用無熱原水進行清洗；

（3）對原料和中間體去熱原時，最好選用凝膠過濾法、超濾法或吸附法，因為許多原料和中間體在過熱、過酸、過堿等情況下會失活、降解，從而導(dǎo)致活性成分的損失。

 

4、生物制藥水系統(tǒng)的管理要點

 

生物制藥的工藝環(huán)節(jié)較多，制備過程中的用水量較大，這也導(dǎo)致生物制藥水系統(tǒng)的管理難度加大。為了維持生物制藥水系統(tǒng)的穩(wěn)定，可以從以下幾個方面考慮：

（1）在工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計階段設(shè)計出符合生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境要求的設(shè)備設(shè)施；

（2）制定詳細的操作規(guī)程和取樣計劃，保證工藝用水系統(tǒng)的良好運行；

（3）針對負責工藝用水系統(tǒng)的員工，制定并執(zhí)行全面的培訓(xùn)計劃；

（4）對整個工藝用水系統(tǒng)進行長期和周密的驗證工作；

（5）認真完成每一階段工藝用水系統(tǒng)的回顧統(tǒng)計工作。

根據(jù)GMP要求，工藝用水系統(tǒng)在使用前應(yīng)該經(jīng)過驗證。通過工藝用水系統(tǒng)的驗證，不僅可以減少影響水質(zhì)的各種因素，還可以保障工藝用水系統(tǒng)的良好運行。工藝用水系統(tǒng)的驗證既包括檢測生產(chǎn)用水是否符合《藥典》及相關(guān)標準，也包括對水系統(tǒng)長期運行狀況的考察。生物制藥水系統(tǒng)的驗證一般包括前驗證、同步驗證以及長期考察三個環(huán)節(jié)。前驗證階段主要包括安裝確認、運行確認和性能確認，其中安裝確認的內(nèi)容主要包括系統(tǒng)文件、系統(tǒng)P&ID圖、設(shè)備清單、儀表儀器、公用系統(tǒng)等方面的檢查，而運行確認主要包括水系統(tǒng)的生產(chǎn)能力、生產(chǎn)參數(shù)、水質(zhì)、操作系統(tǒng)等方面的確認。性能確認一般分為兩個階段，第一階段持續(xù)約三周，主要是對每一制水工序點及用水點進行取樣，確定水系統(tǒng)的報警限度，確認系統(tǒng)的運行參數(shù)及清潔周期等項目；第二階段持續(xù)約三周，對水系統(tǒng)的出水口及使用點進行取樣，重點檢驗微生物限度和細菌內(nèi)毒素，目的是為了確認水系統(tǒng)可以持續(xù)生產(chǎn)出合格的水。

除了對生物制藥水系統(tǒng)進行全面的驗證，還需要對生物制藥水系統(tǒng)進行嚴格的運行管理，以保證水質(zhì)符合GMP及工藝要求。良好運行管理的前提是制定詳細的操作規(guī)程，其內(nèi)容包括維護保養(yǎng)的操作、糾偏措施、對關(guān)鍵質(zhì)量點的取樣頻率、消毒滅菌的頻率等。生物制藥水系統(tǒng)的日常管理活動還包括水系統(tǒng)的日常在線監(jiān)控及間隙監(jiān)控，監(jiān)控的關(guān)鍵在于所取樣品可以反映出水系統(tǒng)最終生產(chǎn)水的水質(zhì)。流動水的樣品一般僅表明水系統(tǒng)中浮游微生物的濃度，當浮游微生物連續(xù)出現(xiàn)較高水平，表明水系統(tǒng)中已有生物膜形成，需要進行清潔消毒，以免水質(zhì)的進一步惡化。

 

5、結(jié) 語

 

本文主要分析了生物制藥水系統(tǒng)的一些特點以及生物制藥水系統(tǒng)管理的一些注意點，為生物制藥企業(yè)提供了一些可供參考的提高制藥用水水質(zhì)的方法。對于生物制藥企業(yè)來說，水系統(tǒng)的完美設(shè)計以及良好的運行狀態(tài)是非常重要的。如何進一步降低微生物的污染，提高水系統(tǒng)的利用效率，將是生物制藥企業(yè)今后更加長遠的發(fā)展目標。

.

參考文獻

 

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：國家衛(wèi)生部第79號令[A].

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[3] 余龍江.生物制藥工廠工藝設(shè)計[M].北京：化學工業(yè)出版社，2008.

[4] 浦奕奕.血液制品企業(yè)工藝用水制備與質(zhì)量保證體系研究[D].上海：上海交通大學，2009.

[5] 趙臨襄.化學制藥工藝學[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003.

[6] 梁毅.GMP教程[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[7] 何國強.制藥用水系統(tǒng)[M].北京：化學工業(yè)出版社，2012.

[8] 石棣，劉大明，趙春宏，等.生物制藥工藝用水的管道設(shè)計[J].甘肅科技縱橫，2011，40（5）：38-39.

[9] 蘇紅琴，王寧.生物制藥用水概念設(shè)計中幾個問題的探討[J].潔凈與空調(diào)技術(shù)，2009（3）：66-68.

[10] 梁強.多效蒸餾器制備注射用水的技術(shù)與質(zhì)量控制[J].生物技術(shù)世界，2015（7）：208.

[11] 王志敏.注射用水系統(tǒng)的安裝、驗證及運行 管理[J].化工與醫(yī)藥工程，2004，25（5）：13-20.

[12] 沈繼武，張躍鑫，龍海亭，等.注射用水系統(tǒng)質(zhì)量控制的難點及對策[J].機電信息，2013（2）：8-10.

[13] 朱世斌.解讀新版GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求[J].機電信息，2012（23）：1-9.

[14] 翁柳靜.對制藥用水系統(tǒng)設(shè)計的優(yōu)化與改進[D].天津：天津大學，2004.

[15] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南 廠房設(shè)施與設(shè)備：廠房、水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

本文作者仲偉成、梁毅，中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，來源于機電信息，僅供交流學習。