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2024年9月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于控制人用藥的亞硝胺雜質(zhì)指南的修訂版，這是對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥物生產(chǎn)商的一項(xiàng)重要指令。該指南提供了一個(gè)檢測(cè)、預(yù)防和控制活性藥物成分（原料藥）和藥物產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的全面框架。

了解風(fēng)險(xiǎn)

亞硝胺是一類可能對(duì)人類健康造成重大危害的化合物。在醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程中，胺（由氨衍生的有機(jī)化合物）在一定條件下（如酸性環(huán)境）與亞硝酸鹽等亞硝化劑相互作用時(shí)可形成亞硝胺類化合物，如N-亞硝基二甲胺(NDMA)。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)根據(jù)動(dòng)物研究的證據(jù)將NDMA歸類為一種可能的人類致癌物質(zhì)。

亞硝胺可能在藥物生產(chǎn)的各個(gè)階段產(chǎn)生，也可能在儲(chǔ)存期間或由于原料污染而引入。2018年在某些廣泛使用的藥物（如血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺，引起了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的警覺(jué)。

FDA 的修訂指南旨在通過(guò)為生產(chǎn)商制定更明確的要求和程序來(lái)識(shí)別、評(píng)估和控制其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的存在，從而解決這些問(wèn)題。雖然該指南主要適用于小分子藥物，如化學(xué)合成的原料藥和藥物產(chǎn)品，但也適用于含有合成操作的生物制品和其他高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

產(chǎn)生原因

該指南的核心目標(biāo)之一是確定亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生的根本原因，使生產(chǎn)商能夠采取更有效的控制策略。在藥物中有多種因素導(dǎo)致亞硝胺的產(chǎn)生，這些因素因生產(chǎn)過(guò)程中使用的材料和工藝而異。以下是FDA確定的一些主要來(lái)源。

1、合成過(guò)程中胺的使用

亞硝胺通常是仲胺、叔胺或季胺與亞硝酸鹽等亞硝基化劑發(fā)生反應(yīng)時(shí)形成的。在酸性條件下，含有含胺試劑的藥物產(chǎn)品和原料藥特別容易受到影響。生產(chǎn)過(guò)程中試劑、溶劑或催化劑中含有胺會(huì)引發(fā)這種反應(yīng)。例如，在某些化學(xué)合成中使用亞硝酸中和殘留疊氮化物的猝滅反應(yīng)會(huì)為亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。

2、溶劑、試劑和催化劑的回收

亞硝胺污染的另一個(gè)主要來(lái)源是使用未經(jīng)適當(dāng)純化的回收溶劑、試劑和催化劑。在回收過(guò)程中，溶劑中可能會(huì)殘留胺類物質(zhì)，這些物質(zhì)會(huì)在生產(chǎn)過(guò)程的后續(xù)步驟中與亞硝酸鹽發(fā)生反應(yīng)。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和純化，這些亞硝胺可能會(huì)被帶入最終的藥物產(chǎn)品中，即使藥物產(chǎn)品本身并不涉及高風(fēng)險(xiǎn)工藝。

3、原材料

藥品生產(chǎn)所用原材料的質(zhì)量和一致性在控制亞硝胺雜質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。供應(yīng)商提供的原材料可能含有微量亞硝胺或其前體（如仲胺或叔胺）。在某些情況下，雜質(zhì)可能會(huì)在原材料的儲(chǔ)存或運(yùn)輸過(guò)程中引入，尤其是在溶劑或化學(xué)品未經(jīng)充分清潔而重復(fù)使用的情況下。在含亞硝胺物質(zhì)的設(shè)施中處理原材料時(shí)，交叉污染是另一種風(fēng)險(xiǎn)。

4、過(guò)程控制不足

如果生產(chǎn)過(guò)程沒(méi)有得到適當(dāng)?shù)膬?yōu)化或控制，生產(chǎn)過(guò)程本身也會(huì)導(dǎo)致亞硝胺的形成。溫度、pH值和試劑添加順序等反應(yīng)條件的變化會(huì)導(dǎo)致亞硝胺的形成。此外，控制不當(dāng)?shù)募兓襟E可能無(wú)法有效去除這些雜質(zhì)。例如，某些干燥工藝（如高溫流化床干燥）會(huì)促進(jìn)含氮基團(tuán)的原料藥中亞硝胺的形成。

5、輔料和包裝材料

除了原料和合成過(guò)程外，亞硝胺雜質(zhì)還可能來(lái)自藥物制劑和包裝材料中使用的輔料。亞硝酸鹽作為常見(jiàn)的亞硝酸化劑，通常存在于防腐劑、穩(wěn)定劑和填充劑等輔料中。這些雜質(zhì)會(huì)與原料藥中的胺發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致在藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成亞硝胺。同樣，某些類型的包裝材料也會(huì)通過(guò)浸出或污染的方式將亞硝胺引入藥品中。

控制策略

FDA的指南概述了降低原料藥和藥品中亞硝胺污染風(fēng)險(xiǎn)的三步策略。這種結(jié)構(gòu)化的方法可以幫助生產(chǎn)商確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的優(yōu)先級(jí)，確保進(jìn)行徹底的檢測(cè)，并實(shí)施必要的工藝變更。建議的步驟概述如下。

1、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

減少亞硝胺雜質(zhì)的第一步是進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。生產(chǎn)商必須對(duì)其原料藥和藥物產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估，以確定亞硝胺形成的潛在來(lái)源，包括原材料、輔料、合成工藝和儲(chǔ)存條件。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)根據(jù)每日最大劑量、治療持續(xù)時(shí)間和患者人群等因素確定優(yōu)先考慮的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅對(duì)確定亞硝胺前體的存在十分重要，而且對(duì)評(píng)估在特定條件下形成亞硝胺的可能性也至關(guān)重要。這就需要原料藥生產(chǎn)商和藥品生產(chǎn)商之間的協(xié)作，確保生產(chǎn)過(guò)程的各個(gè)方面都得到考慮。

2、進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試

一旦確定存在風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)商必須進(jìn)行確認(rèn)測(cè)試，以驗(yàn)證其產(chǎn)品中是否存在亞硝胺雜質(zhì)及其濃度。應(yīng)使用能夠檢測(cè)痕量亞硝胺的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的高靈敏度分析方法進(jìn)行測(cè)試。通?？梢允褂锰禺愋院挽`敏性高的高效液相色譜 (HPLC) 與質(zhì)譜 (MS) 聯(lián)用等色譜技術(shù)。

FDA建議生產(chǎn)商對(duì)多批次產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，以確保一致性和可靠性。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，生產(chǎn)商必須調(diào)查根本原因，并實(shí)施糾正措施，防止今后再出現(xiàn)這種情況。

3、變更的報(bào)告和實(shí)施

如果在原料藥或藥品中檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，生產(chǎn)商必須立即采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)。這包括改變生產(chǎn)工藝、原材料或供應(yīng)商，以減少或消除亞硝胺的形成。對(duì)已批準(zhǔn)的藥物申請(qǐng)所做的任何更改都必須按照相關(guān)法規(guī)向 FDA 報(bào)告，如 21 CFR 314.70（針對(duì)新藥申請(qǐng) (NDA)）和 21 CFR 601.12（針對(duì)生物制品）。

鼓勵(lì)生產(chǎn)商在此過(guò)程中與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，以確保采取所有必要的步驟來(lái)保護(hù)公眾健康。如果產(chǎn)品中亞硝胺水平超過(guò)可接受攝入量(AI)限值，可能需要進(jìn)行召回，以將受影響的批次從市場(chǎng)上移除。

確定可接受的攝入量限值

FDA 指南的一個(gè)關(guān)鍵部分是制定亞硝胺雜質(zhì)的AI限值。這些限值旨在最大限度地降低因長(zhǎng)期接觸藥品中的亞硝胺而致癌的風(fēng)險(xiǎn)。以終生接觸（70年）為基礎(chǔ)，AI限值通常設(shè)定在相當(dāng)于每 100,000 人中有一例額外癌癥風(fēng)險(xiǎn)的水平。

對(duì)于大多數(shù)亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA已經(jīng)根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)建立了特定的AI限值。然而，對(duì)于某些缺乏數(shù)據(jù)的亞硝胺，建議生產(chǎn)商遵循國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)指南M7(R2)中概述的建議方法，該指南將毒理學(xué)關(guān)注的一般閾值設(shè)定為每天1.5微克。

如果藥品中含有多種亞硝胺，生產(chǎn)商必須確保亞硝胺的總含量不超過(guò)致癌性最強(qiáng)雜質(zhì)的AI限值。在某些情況下，可能需要采取靈活的方法，特別是當(dāng)個(gè)別亞硝胺的AI限值相差很大時(shí)。

除了三步緩解策略外，F(xiàn)DA指南還概述了生產(chǎn)商可以實(shí)施的幾項(xiàng)預(yù)防和控制措施，以降低亞硝胺污染的風(fēng)險(xiǎn)。其中包括：

1、工藝優(yōu)化

生產(chǎn)商應(yīng)優(yōu)化其原料藥合成工藝，避免可能導(dǎo)致亞硝胺形成的條件。這包括選擇適當(dāng)?shù)脑噭┖腿軇?，控制溫度?pH 值等反應(yīng)條件，以及實(shí)施有效的純化步驟以去除亞硝胺前體。在可能的情況下，應(yīng)使用替代猝滅劑替代亞硝酸鹽，以最大限度地降低化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)。

2、供應(yīng)商資格認(rèn)證和原材料控制

確保原材料的質(zhì)量和一致性是控制亞硝胺雜質(zhì)的關(guān)鍵。生產(chǎn)商必須實(shí)施健全的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃，以評(píng)估供應(yīng)商原材料的污染風(fēng)險(xiǎn)。這可能涉及到為原材料設(shè)定額外的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，以及進(jìn)行定期檢測(cè)以監(jiān)控亞硝胺或其前體。

3、回收物料的使用控制

在生產(chǎn)過(guò)程中使用回收的溶劑、試劑或催化劑時(shí)，生產(chǎn)商必須確保這些材料得到充分純化，以去除殘留的亞硝胺。FDA建議僅在同一工藝步驟中使用回收的物料，以防止交叉污染。如果材料回收由第三方承包商進(jìn)行，生產(chǎn)商應(yīng)審核使用的設(shè)施，以驗(yàn)證其清潔程序并確保符合良好生產(chǎn)規(guī)范。

4、輔料和包裝材料的監(jiān)控

藥物制劑中使用的輔料必須經(jīng)過(guò)精心挑選，并對(duì)亞硝酸鹽雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控，因?yàn)閬喯跛猁}會(huì)與原料藥發(fā)生反應(yīng)，形成亞硝胺。生產(chǎn)商應(yīng)實(shí)施輔料供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃并進(jìn)行定期檢測(cè)，以確保亞硝酸鹽含量保持在可接受限度內(nèi)。還應(yīng)評(píng)估包裝材料是否可能通過(guò)浸出或污染將亞硝胺引入藥品中。

5、對(duì)于亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)(NDSRI)的處理

FDA修訂版指南的重要新增內(nèi)容之一是關(guān)注NDSRI。這些亞硝胺是原料藥本身或其片段在生產(chǎn)過(guò)程或儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生亞硝化而形成的。NDSRIs的控制尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈儗?duì)每種原料藥而言都是獨(dú)一無(wú)二的，而且往往缺乏全面的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。FDA建議生產(chǎn)商采取特殊預(yù)防措施，通過(guò)篩查賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)、在制劑中加入抗氧化劑以及將藥品的pH值調(diào)整到中性或堿性水平來(lái)防止NDSRI的形成。這些策略可以顯著降低NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)，并確保在藥品保質(zhì)期內(nèi)維持在可接受的安全限度內(nèi)。

結(jié)語(yǔ)

隨著全球制藥業(yè)的不斷發(fā)展，生產(chǎn)商必須保持警惕，努力檢測(cè)、預(yù)防和控制產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)。通過(guò)遵循FDA的三步緩解策略--進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試和實(shí)施工藝變更--生產(chǎn)商可以有效地將亞硝胺污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。此外采取工藝優(yōu)化、供應(yīng)商資質(zhì)認(rèn)證、慎重選擇輔料和包裝材料等預(yù)防措施將有助于確保符合監(jiān)管要求，保障公眾健康。