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生物學(xué)評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械總體評(píng)價(jià)和開發(fā)的一部分，也是在風(fēng)險(xiǎn)管理過程范疇中的一項(xiàng)設(shè)計(jì)驗(yàn)證活動(dòng)。為特定的醫(yī)療器械開展生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)綜合考慮器械的特性、已有的相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯或同分異構(gòu)體為主體，單獨(dú)和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑。

中國國家藥監(jiān)局器審中心為進(jìn)一步規(guī)范α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的注冊審查，重新修訂了《α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊審查指導(dǎo)原則》，也為α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑生物學(xué)評(píng)價(jià)提供更多具體的指導(dǎo)。該原則回答了以下幾個(gè)生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)問題：

Q：α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑需要考慮哪些生物學(xué)終點(diǎn)？

A：粘合劑產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)其與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1規(guī)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。體表使用的產(chǎn)品（如傷口敷料）宜按24小時(shí)至30天長期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品（如靜脈曲張閉合膠）應(yīng)按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

配套的器材與工具則按體表接觸小于24小時(shí)短期使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

Q：開展α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的生物學(xué)評(píng)價(jià)前應(yīng)收集哪些物理和化學(xué)信息？

A：原材料的物理和化學(xué)特性：列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、純度、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

產(chǎn)品材料、降解產(chǎn)物和代謝物的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數(shù)據(jù)：應(yīng)對(duì)氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進(jìn)行分析，可將已發(fā)表的與每個(gè)器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用（若適用）的毒理學(xué)文獻(xiàn)信息作為生物相容性評(píng)價(jià)的一部分，同時(shí)也應(yīng)對(duì)可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

Q：為何需要開展α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的降解研究？

A：降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性。

降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個(gè)指示性指標(biāo)。

醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細(xì)胞和組織毒性的報(bào)道，例如粘合劑的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。

Q：如何開展α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的降解研究？

A：建議參考GB/T 16886.13進(jìn)行降解特性研究。應(yīng)對(duì)主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）進(jìn)行定性、定量研究及安全性評(píng)價(jià)。

體外降解研究：建議提供體外水解降解研究數(shù)據(jù)來明確粘合劑聚合后的變化、粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。

體內(nèi)降解研究：應(yīng)根據(jù)初始植入膠的量或膠膜厚度/面積、各研究階段殘留的膠量、植入部位組織學(xué)反應(yīng)（包括局部炎癥反應(yīng)、周圍組織長入或修復(fù)情況等）、降解周期等觀察指標(biāo)對(duì)粘合劑的降解過程進(jìn)行評(píng)價(jià)。

Q：如何開展α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的動(dòng)物試驗(yàn)研究？

A：建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行器械的性能特性評(píng)價(jià)。例如，用于體表切口的局部封閉時(shí)，建議選用小型豬模型，若選擇其他動(dòng)物模型，企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品成分或用途，對(duì)選擇模型的合理性進(jìn)行論證。

試驗(yàn)應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并視情況評(píng)價(jià)其組織病理學(xué)。

此外，需針對(duì)各產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)考慮其額外的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。如原材料為動(dòng)物源的，需考慮動(dòng)物源相關(guān)指導(dǎo)。如其在體內(nèi)可代謝為有毒成分，則需考慮毒代動(dòng)力學(xué)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 16886.1, "醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)," 中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn), 2022.

[2] 中國國家藥監(jiān)局器審中心， α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）, 中國國家藥監(jiān)局器審中心通告2024年第23號(hào).