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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-10-25 09:18
1.容器密封完整性container closure integrity
包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity，CCI），是指包裝系統(tǒng)防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
圖：西林瓶包裝系統(tǒng)
2.法規(guī)及指導原則
常見法規(guī)及指導原則如下：
EU GMP Annex 1
USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products
USP <1207.1> Package Integrity Testing in the Product Life Cycle—Test Method Selection and Validation
USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies
USP <1207.3> Package Seal Quality Test Technologies
GMP實施指南2023
化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南
無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導原則公示稿（第二次）
3.容器密封完整性開發(fā)
3.1 CCS開發(fā)
在開發(fā)過程中，應選用選擇適合藥品的 CCS。開發(fā)團隊確定 CCS 組件如何共同實現(xiàn) CCI，以及組件的哪些方面有助于藥品制造、運輸和儲存的密封性。這分三個連續(xù)階段實現(xiàn)（見圖 1），并得到開發(fā)數(shù)據(jù)的支持。
圖 ：開發(fā)階段
3.2 質量目標產(chǎn)品屬性 (Quality Target Product Profile，QTPP) 和 CCS 選擇
定義 QTPP 通常是藥物產(chǎn)品開發(fā)的第一步。考慮選擇合適的 CCS 和定義在哪些條件下需要確保 CCI 的關鍵輸入。以下方面直接影響 CCI：
保質期，
高壓high-stress制造工藝（例如終端滅菌），
存儲、裝運和配送環(huán)境，
藥品與組合產(chǎn)品相結合（額外監(jiān)管框架）。
其他方面間接影響整體 CCI 方法的開發(fā)。例如，如果需要阻隔涂層來減少可浸出物，開發(fā)團隊需要評估橡膠密封件和容器之間減少接觸的影響。
3.3 最大允許泄漏限值 (Maximum Allowable Leakage Limit，MALL)
MALL 是給定產(chǎn)品包裝可容忍的最大泄漏率，不會對產(chǎn)品安全造成風險，也不會對產(chǎn)品質量造成影響（或影響不大）。具體而言，CCI 損失可能會產(chǎn)生以下影響：
微生物進入CCS，導致產(chǎn)品無菌失效，
產(chǎn)品劑量溢出或外部液體或固體物質進入，導致產(chǎn)品理化質量屬性失效，
氣體頂部空間含量的變化，導致產(chǎn)品理化質量屬性的失敗，
頂部空間真空的變化，導致最終用戶無法獲取產(chǎn)品
需要考慮產(chǎn)品的 QTPP，正式評估CCI 損失的嚴重程度。
3.4 初始 CCS 特性
初始 CCS 特性分析的重點是確定可能影響系統(tǒng)在不同條件下穩(wěn)定性的技術方面。通常，這是通過紙面分析、計算機模型和探索性測試來實現(xiàn)的。探索性測試的樣本量由工程師自行決定，并應在此階段根據(jù)需要進行調整。此階段的目標是了解組件如何密封容器，特別是通過識別密封表面。
3.5 供應商知識和控制
一旦通過初始 CCS 特性確定了缺陷和尺寸要求，就應與潛在供應商一起審查缺陷和尺寸要求，以確保他們能夠滿足規(guī)定的要求。這些組件要求和其他期望應記錄在組件規(guī)范或供應商質量協(xié)議中。
3.6 風險評估
風險評估是 CCS 開發(fā)的一部分。此操作不僅限于 CCI，還將 CCI 相關風險與QTPP 得出的其他基本要求相結合。關于 CCI，風險評估結合了從初始特性描述中學習到的知識和 QTPP 中提到的條件。風險評估可以考慮以下方面：
材料，
供應商生產(chǎn)流程，
最終密封流程，
ICH Q9：質量風險管理原則。
3.7 擴展特性
為確保開發(fā)方案的全面性，所有已識別的風險都應通過特性研究來支持，以更好地了解流程并制定適當?shù)目刂撇呗?。擴展的特性數(shù)據(jù)直接支持風險評估評級。需要合理的實驗設計和適當?shù)臉颖玖俊?/span>
3.8 平臺方法
只要藥品不影響容器的完整性和/或功能性，就可以考慮采用空或充滿水的 CCS 平臺方法進行所有開發(fā)測試。眾所周知，高 pH 值、保存的配方或冷凍產(chǎn)品可能會產(chǎn)生額外的風險。此種產(chǎn)品可能會在項目生命周期的后期考慮，這可能會影響方法的選擇。
3.9 組合產(chǎn)品Combination Products設計驗證
對于用于組合產(chǎn)品的 CCS，擴展特性分析工作將作為設計驗證活動的一部分進行。只要有可能，根據(jù)質量源于設計而開展的開發(fā)活動就應考慮利用整體控制策略。如果所謂質量源于設計的活動沒有考慮到設計控制過程的需求時，就會變得很有挑戰(zhàn)性了。
3.10 組件制造與控制
考慮組件制造和加工對整體 CCI 的影響。圖 2 是一棵決策樹，有助于定義關鍵材料屬性 (critical material attributes，CMA) 和供應商控制策略。
圖 ：選擇組件制造監(jiān)督級別的決策樹
3.11 定義 CMA 以評估 CCS 關鍵屬性
風險評估的輸出確定了需要維護和控制的 CMA。這些可用于評估供應商流程如何影響 CMA。與所有制造流程一樣，初級包裝組件的生產(chǎn)也存在變化，可能會導致組件不適合使用。因此，了解初級包裝組件供應商流程及其操作范圍至關重要，以確保在組件制造和供應商放行期間實施適當?shù)念A防和控制。
3.12 評估供應商工藝——組件制造過程中供應商的預防和控制
CMA 允許在評估供應商制造工藝是否存在潛在危害時制定控制策略。這是為了在供應商放行和生物制藥制造商隨后驗收時保持適當?shù)慕M件質量。如果 CMA 在設計上不符合規(guī)范的可能性較低，則可將其視為一種安全措施。
3.13 制定控制策略
基于對主要包裝組件供應商制造過程的全面分析，可以制定和實施全面組件控制策略。這可以基于確認供應商質量體系充分，并采取預防和控制措施和/或生物制藥制造商組件發(fā)布規(guī)范中要求的額外測試。對供應商過程故障模式和影響分析(pFMEA) 文件的審查應深入了解現(xiàn)有控制計劃的基礎以及計劃持續(xù)改進的程度，以提高過程穩(wěn)健性。
3.14 驗證
根據(jù)相關法規(guī)指導，工藝驗證 (PV) 在產(chǎn)品生命周期內分為三個階段：工藝設計 (第 1 階段)、工藝效果確認 (第 2 階段) 和持續(xù)工藝驗證 (第 3 階段)。PV/工藝性能效果確認 (PPQ) 意味著收集和評估數(shù)據(jù)，以建立科學證據(jù)，證明工藝能夠持續(xù)提供預定質量的產(chǎn)品。
CCI 的綜合性方法與上述做法一致。如果將其應用于 CCI，初始工藝設計（第 1 階段）將涉及初始 CCS 開發(fā)和組件裝配工藝的認證，包括可加工性或工程運行以定義制造工藝。
3.15 組件評估
了解 CCI 中的組件變異性和 CMA知識是 CCS 開發(fā)的關鍵輸出，可用于定義規(guī)范并實施圍繞主要容器輸入的控制。這些是全面 CCI 驗證策略的重要元素，應在進行 PV/PPQ 之前定義。組件確效的目的是評估組件制造過程中的常規(guī)驗證對 CCI 的影響有多大。
3.16 用于確保 CCI 和控制的CPPs
在 PV/PPQ 之前，應確定將單個包裝組件轉換為完全組裝的 CCS 所涉及的關鍵工藝步驟。這些工藝步驟可以作為組件準備的一部分或在灌裝/密封期間執(zhí)行。確定工藝步驟后，建議在 PV/PPQ 之前對整個 CCS 組裝工藝進行確效，以證明每個工藝步驟中涉及的工藝目標、設備設定點和操作范圍可以可靠地生產(chǎn)出滿足其關鍵質量屬性的完整 CCS。我們建議這些確效研究涉及挑戰(zhàn)參數(shù)操作范圍的上限和下限，以評估對 CCI 的影響。
3.17 在 PV/PPQ 期間確認CCI 的建議
總體而言，PV/PPQ 的目標是確認控制策略的有效性，并且預期的 CCI 驗證所輸出的信息是科學證據(jù)，證明 CCS 在商業(yè)制造過程中組裝時將滿足關鍵質量屬性。
與包裝組件輸入、設備和工藝參數(shù)相關的控制源自成功完成的效果確認活動，并且在進行PV/PPQ 之前就已經(jīng)到位。
最終，PV/PPQ 應該通過所選的包裝組件輸入和商業(yè)制造過程證明 CCI，充分模擬工藝負載壓力以確認控制策略的有效性/穩(wěn)健性。
成功的無菌工藝模擬APS的結果可以作為CCI 性能的額外證明，而無需進行微生物侵入測試。
PPQ 批次通常用于確認先前研究中所開展的保質期評估。
3.18 常規(guī)制造
制造過程對于創(chuàng)建和維護 CCI 至關重要。經(jīng)過深思熟慮并實施的綜合控制策略將消除制造過程可能對 CCI 產(chǎn)生不利影響的風險。從整體上看，良好的制造控制策略最常見的步驟是精心設計的預防措施。如果預防措施本身不能消除 CCI 的所有風險源，則應輔以良好的過程控制。任何制造后測試都只能作為制造過程受控的高階確認，但制造后測試不能證明產(chǎn)品質量良好。
3.19 運輸和穩(wěn)定性
在藥品整體 CCI 方法下，影響CCI 的大多數(shù)因素都已納入 CCS 的開發(fā)以及穩(wěn)健的產(chǎn)品制造工藝中。這種方法的另一個要素是在整個產(chǎn)品保質期內直至使用時證明 CCI，以證明無菌產(chǎn)品沒有微生物污染。一旦確定了最終的包裝配置，運輸/裝運研究通常會在產(chǎn)品開發(fā)過程中作為提交的一部分一次性執(zhí)行。
3.20 持續(xù)監(jiān)控整體 CCI 戰(zhàn)略
以上內容概述了如何制定全面的整體戰(zhàn)略以確保 CCS 的 CCI。這項工作不應被視為一次性活動；建立健全的監(jiān)測和持續(xù)改進流程同樣重要。建議的做法是確保將技術考慮因素納入藥品質量管理體系。
4.容器密封性測試方法
容器密封性測試應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下面列舉了常用的密封性檢查方法供參考：
4.1 概率性方法
微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法）
適用范圍：包裝必須能夠承受浸沒條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養(yǎng)基灌裝；常用于包裝密封性驗證。
文獻報道檢測限級別：4級（氣體泄漏率：>3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2std·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 5.0 ~ 10.0μm）
方法類型：定量
色水法
適用范圍：必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。
文獻報道檢測限級別：4級（氣體泄漏率：>3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2std·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 5.0 ~ 10.0μm）
方法類型：定性或定量
氣泡釋放法
適用范圍：具有頂空氣，必須能夠承受浸沒，體積較小，小于幾升的包裝。
文獻報道檢測限級別：4級（氣體泄漏率：>3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2std·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 5.0 ~ 10.0μm）
方法類型：定性
4.2 確定性方法
高壓放電法
圖：高壓放電測試原理
適用范圍：產(chǎn)品具有一定導電性，而包裝組件相對不導電，且產(chǎn)品不易燃。
文獻報道檢測限級別：3級（氣體泄漏率：>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3td·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 1.0 ~ 5.0μm）
方法類型：定量
激光頂空分析法
適用范圍：透明包裝：需要低氧或低二氧化碳頂空含量的產(chǎn)品；需要低水汽含量的產(chǎn)品；內部包裝壓力低的產(chǎn)品。
文獻報道檢測限級別：1級（氣體泄漏率：<1.4 × 10-6std·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：< 0.1μm）
方法類型：定量
質量提取法
適用范圍：具有頂空氣或充有液體的包裝。
文獻報道檢測限級別：3級（氣體泄漏率：>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3td·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 1.0 ~ 5.0μm）
方法類型：定量
壓力衰減法
適用范圍：具有頂空氣包裝。
文獻報道檢測限級別：3級（氣體泄漏率：>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3td·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 1.0 ~ 5.0μm）
方法類型：定量
真空衰減法
適用范圍：具有頂空氣或充有液體的包裝。
文獻報道檢測限級別：3級（氣體泄漏率：>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3td·cm3/s，泄漏孔徑尺寸：> 1.0 ~ 5.0μm）
方法類型：定量
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
容器密封性測試確定性和概率性兩種檢測方法，各有優(yōu)缺點也各有適用性范圍，法規(guī)對此沒有做出“必須”性的要求（note：法規(guī)中的“建議”一般就是指代強制性，若挑戰(zhàn)“建議”需進行充分的研究，告知合理性）。同時，從國內及國外指導原則中不難看出，監(jiān)管均強烈推薦確定性測試方法，主要考量如下：
確定性方法在定量連續(xù)體上提供受控輸入和測量輸出，從而為測量提供高水平的保證。定量測量允許校準、控制、顯著性和回歸計算以及更高級的推論。評估不在定量連續(xù)體上的數(shù)據(jù)會降低該數(shù)據(jù)的任何分析工具的有效性和能力。
確定性方法大多數(shù)都是非破壞性的。若測試方法具有破壞性，則無法在特定樣品上重復或驗證。如果測試從根本上改變了樣品，則無法進一步考察該樣品以及與其相關的質量性能問題。且任何質量控制測試都應用于提高產(chǎn)品質量，而不只是用于批次放行。雖然不禁止使用概率方法，但使用非破壞性的確定性方法的好處是顯而易見的。確定性方法提供應用任何整體 CCI 方法所需的控制和保證水平。
參考文獻：
【1】《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行）》
【2】https://mp.weixin.qq.com/s/FWsyKCIquJlot_oj_rd6SA
【3】A Holistic Approach To Container Closure Integrity
來源：Internet
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