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腫瘤治療性mRNA疫苗是一種利用mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的疫苗，其核心原理是將編碼腫瘤相關(guān)或腫瘤特異性抗原的mRNA引入人體，利用人體自身的細(xì)胞機(jī)制來(lái)生產(chǎn)這些抗原蛋白，從而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。目前，多個(gè)抗腫瘤的mRNA癌癥疫苗臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，例如Moderna的mRNA-4157/V940是一款靶向34種腫瘤新生抗原的疫苗，與PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，在臨床2b期試驗(yàn)中顯示，與Keytruda單藥治療相比，可以顯著降低III、IV期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除后的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%。預(yù)防性mRNA疫苗是通過(guò)表達(dá)特定抗原，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，達(dá)到預(yù)防某些疾病如感染的目的，如新冠mRNA疫苗。

二者的區(qū)別主要體現(xiàn)在前者主要用于腫瘤患者，后者則多用于健康人群，通過(guò)模擬病原體特征來(lái)激活免疫系統(tǒng)。所以免疫原也是不同的，前者主要是腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TAA），這些抗原在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，但正常細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)量較低。后者則編碼病原體的特定抗原，這些抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶，當(dāng)真正遇到病原體時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠迅速響應(yīng)。另外，二者激發(fā)的免疫反應(yīng)也不太一樣。腫瘤治療性疫苗多為細(xì)胞免疫，需要誘導(dǎo)強(qiáng)烈的效應(yīng)免疫反應(yīng)，特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，以直接殺死腫瘤細(xì)胞。而預(yù)防性疫苗多以體液免疫為主，伴隨細(xì)胞免疫，不一定需要強(qiáng)烈的效應(yīng)免疫反應(yīng)。

那么都是疫苗類產(chǎn)品，二者在非臨床研究過(guò)程中有哪些相同和異同之處呢？結(jié)合CDE 2024年10月最新發(fā)表的《腫瘤治療性mRNA疫苗非臨床評(píng)價(jià)的考慮》一文和CDE 2024年8月發(fā)布的《預(yù)防用mRNA疫苗非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，及其它相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)，略作分析。

受試物

原則上非臨床受試物均需要代表臨床擬用樣品。

藥理學(xué)

體外部分側(cè)重點(diǎn)有些區(qū)別，預(yù)防性mRNA疫苗重在目的抗原的表達(dá)，畢竟體外環(huán)境很難模擬體液免疫情況，如抗體的產(chǎn)生。治療性mRNA疫苗除了研究抗原表達(dá)，還建議評(píng)估T細(xì)胞的激活及對(duì)腫瘤的殺傷作用。

體內(nèi)部分研究?jī)?nèi)容與適應(yīng)癥和作用機(jī)制有關(guān)。治療性疫苗通過(guò)荷瘤鼠可以評(píng)估藥效，伴隨考察細(xì)胞免疫即可。預(yù)防性疫苗主要通過(guò)體液免疫發(fā)揮作用，則需要重點(diǎn)考察免疫原性情況。而且預(yù)防性疫苗的目的不只是產(chǎn)生抗體，還需要發(fā)揮抗病原體的藥效作用，需要開(kāi)展通常所說(shuō)的活毒的攻毒試驗(yàn)，也叫保護(hù)力試驗(yàn)。如果沒(méi)有合適的病原體，可以考慮動(dòng)物源的替代病原體?；蛘呋蛐揎梽?dòng)物，如hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠（表達(dá)SARS-CoV2病毒受體）用于新冠疫苗的保護(hù)力試驗(yàn)。

另外，對(duì)于預(yù)防性疫苗，由于本身目的基因序列就來(lái)自外源性病原體，不涉及動(dòng)物源基因樣品。不過(guò)，治療性疫苗多來(lái)自人體腫瘤成分抗原，如果無(wú)相關(guān)動(dòng)物種屬，可以考慮動(dòng)物源基因樣品。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)方面，兩類疫苗均需要開(kāi)展組織分布試驗(yàn)。治療性疫苗組織分布要求具體可參考ICH S12《基因治療產(chǎn)品非臨床生物分布考慮》。不過(guò)，該指南不適用于預(yù)防性疫苗。CDE對(duì)于預(yù)防性mRNA疫苗的組織分布要求描述較為簡(jiǎn)單，至少要達(dá)到考察mRNA和LNP（或脂質(zhì)成分）在注射部位及全身組織器官的分布，以及在這些組織中的存續(xù)時(shí)間的目的。

毒理學(xué)

具體如下表所示。

新輔料

兩種疫苗常用遞送系統(tǒng)是LNP。如果使用新脂質(zhì)成分或工藝重大變更的LNP，需要對(duì)LNP開(kāi)展非臨床安全性評(píng)價(jià)。如含新陽(yáng)離子脂質(zhì)的LNP，應(yīng)對(duì)其新陽(yáng)離子脂質(zhì)成分或LNP進(jìn)行遺傳毒性研究?？砂殡S疫苗或單獨(dú)開(kāi)展必要的安全藥理及一般毒理試驗(yàn)。

當(dāng)然，預(yù)防性mRNA疫苗還有些特殊考慮如炎癥反應(yīng)、修飾核苷的非預(yù)期及嚴(yán)重毒性反應(yīng)、多價(jià)及聯(lián)合mRNA疫苗考慮、平臺(tái)技術(shù)加速研發(fā)的考慮，適用于一些特殊案例和場(chǎng)景，不再贅述。