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摘要:口頰膜系指粘貼于口腔,經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑?？陬a膜作為口腔黏膜給藥的代表性劑型之一,具有起效快、避免藥物胃腸道降解和肝臟首過效應(yīng)、提高患者依從性等優(yōu)勢(shì)。結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外口頰膜藥物的開發(fā)和上市情況,對(duì)口頰膜處方工藝、質(zhì)量研究和控制等方面進(jìn)行了探討。希望能夠助力現(xiàn)階段對(duì)此類產(chǎn)品的開發(fā)和評(píng)價(jià),助推有臨床價(jià)值的高質(zhì)量口頰膜產(chǎn)品獲批上市。

 

膜劑根據(jù)給藥部位不同,可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等。其中口用膜可分為口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜?？陬a膜系指粘貼于口腔,經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑[１] ?？陬a膜是口腔黏膜給藥系統(tǒng)的代表性劑型之一,目前全球已批準(zhǔn)上市數(shù)個(gè)口頰膜產(chǎn)品,國(guó)內(nèi)也有數(shù)個(gè)口頰膜產(chǎn)品開發(fā)和申報(bào)。本文對(duì)口頰膜類藥物的基本情況進(jìn)行介紹,結(jié)合審評(píng)工作,對(duì)口頰膜處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行探討,希望為此類產(chǎn)品的開發(fā)和評(píng)價(jià)提供借鑒。

 

１、基本情況

１.１　定義、特點(diǎn)和分類　

2023年3月國(guó)家藥典委員會(huì)對(duì)«中國(guó)藥典»丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見[１] ,進(jìn)一步將膜劑進(jìn)行分類,膜劑根據(jù)給藥部位不同,可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等。其中口用膜可分為口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜。其中指出口頰膜系指粘貼于口腔,經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑;口頰膜應(yīng)具有一定的黏附性;應(yīng)進(jìn)行溶出度或釋放度檢查。«歐洲藥典»黏膜黏附制劑收載了口頰膜,其通常含有親水聚合物,與唾液沾濕后會(huì)產(chǎn)生粘在口腔黏膜上的水凝膠;口頰膜可溶解,由單層或多層材料組成。«美國(guó)藥典»指出口腔膜是將藥物遞送至口腔或?qū)⑺幬镞f送至胃腸道以供吸收。其中口頰膜可促進(jìn)近端黏膜的吸收,避免胃腸道代謝或降解,并快速起效。

與傳統(tǒng)口服給藥劑型相比,口頰膜具有自身的特點(diǎn)。其優(yōu)點(diǎn)包括藥物起效較快;便于攜帶、易于使用、劑量準(zhǔn)確;通常可避免與胃腸道等可能引起藥物降解的酸性環(huán)境接觸,避免肝臟的首過效應(yīng);不需要吞咽或咀嚼、對(duì)有吞咽困難的兒童和老年人有良好的患者依從性[２] 。其局限性包括唾液的分泌會(huì)影響藥物的吸收,有部分藥物可能會(huì)被吞咽;服藥時(shí)通常限制飲食飲水(與低ｐＨ 液體同服可能會(huì)導(dǎo)致最大血藥濃度和生物利用度下降[３] );活性成分本身的味道、刺激性可能會(huì)對(duì)口感產(chǎn)生的影響;藥物的分子量、解離度、脂溶性和水溶性等理化性質(zhì)會(huì)影響藥物穿透口腔黏膜的難易程度;載藥量(一般小于２０ｍｇ[４] )有一定限制等。

口頰膜按照釋放機(jī)理,通常分為３ 類[５] ,具體見圖１。Ⅰ型:單層多向釋藥,吞咽時(shí)會(huì)造成部分藥物進(jìn)入胃腸道。此類口頰膜可能有胃腸道和黏膜兩種吸收途徑,開發(fā)此類產(chǎn)品時(shí)建議根據(jù)藥物生物學(xué)特性謹(jǐn)慎考慮。Ⅱ型:雙層結(jié)構(gòu),藥物位于黏附層中,在黏附層的頂部疊加不透水的背襯層,防止藥物從頂表面流失到口腔中。Ⅲ型:雙層單向釋藥,藥物僅從靠近頰黏膜的一側(cè)釋放,除了與口腔黏膜接觸的一面外,其他每一面均被覆蓋,藥物損失最小化。

１.２　國(guó)內(nèi)外開發(fā)和上市情況

美國(guó)批準(zhǔn)上市５ 款可用于口頰黏膜的膜劑[６] ,具體見表１。其中３ 個(gè)為口頰膜,且均為Ⅱ型雙層口頰膜。雙層口頰膜包含背襯層和黏附層,藥物位于黏附層中,通過口頰的黏膜進(jìn)行吸收,背襯層防止黏附層的藥物在唾液中溶解。國(guó)內(nèi)目前有鹽酸多塞平口頰膜和鹽酸帕洛諾司瓊口頰膜,按２.２ 類批準(zhǔn)臨床試驗(yàn),尚無口頰膜類產(chǎn)品上市。

 

２、藥學(xué)開發(fā)與評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)

２.１　處方開發(fā)　

典型的口頰膜處方通常包括藥物活性成分、成膜材料、增塑劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑等。不同于傳統(tǒng)口溶膜,口頰膜多設(shè)計(jì)為雙層膜,其處方由含藥層和背襯層組成。含藥層應(yīng)具有黏膜黏附性,延長(zhǎng)藥物在口腔黏膜的停留時(shí)間,增加藥物的黏膜吸收;背襯層起阻隔和屏蔽的作用,減少由于唾液沖洗和吞咽引起的藥物損失,以實(shí)現(xiàn)藥物向口腔黏膜的單向釋放。

表2匯總了FDA批準(zhǔn)上市的Onsolis、Belbuca、Bunavail 3個(gè)產(chǎn)品處方信息。通過以上已上市產(chǎn)品處方的梳理,可了解口頰膜產(chǎn)品處方的常規(guī)組成,對(duì)研發(fā)和評(píng)價(jià)具有一定參考價(jià)值。Belbuca FDA Chemistry Reviews[7]顯示,FDA批準(zhǔn)的Onsolis、Belbuca、Bunavail 3個(gè)產(chǎn)品,均采用相同的生物可黏膜(BEMA)技術(shù)平臺(tái)制備,產(chǎn)品由柔性水溶性聚合物膜組成,該膜黏附在濕潤(rùn)的口腔黏膜上并溶解,黏膜上無殘留。

應(yīng)結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(ＱＴＰＰ)的分析,選擇適宜的候選藥物,并對(duì)原料藥關(guān)鍵理化特性及生物學(xué)特性進(jìn)行研究。通?；钚猿煞謶?yīng)具有合適的滲透性、可遞送性和可吸收性,關(guān)注相關(guān)的理化性質(zhì),如分子量、ｐＫａ、溶解性等;此外還應(yīng)關(guān)注口味、黏膜刺激性、粒度及粒度分布、晶型及晶型穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性等影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的指標(biāo)。

處方開發(fā)可參考ＩＣＨ Ｑ８[１１] 指導(dǎo)原則,以制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性為指標(biāo),科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),對(duì)處方輔料種類及其用量進(jìn)行篩選和優(yōu)化。處方中所選擇的輔料應(yīng)無毒、無刺激性,保證產(chǎn)品可迅速黏附在頰黏膜處,并保持較長(zhǎng)時(shí)間釋藥[５] ?？陬a膜處方研究中需重點(diǎn)關(guān)注成膜材料、滲料透促進(jìn)劑的選擇和用量。成膜材料是處方中最重要的成分之一,作為藥物載體可在濕潤(rùn)環(huán)境下提供黏附性能,口頰膜中常用的成膜材料包括膠類(如果膠)、纖維素類(如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素)、聚丙烯酸聚合物類(聚丙烯酸、聚卡波菲)等[５] 。膜滲透是許多藥物在口腔黏附給藥系統(tǒng)中的限制因素,促進(jìn)口腔黏膜滲透的物質(zhì)稱為滲透促進(jìn)劑,口頰膜中常用的滲透促進(jìn)劑包括表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)、醇類(如丙二醇)、膽鹽(如?；悄懰徕c)、聚合物(如聚氧乙烯)等[１２] 。適宜的增塑劑可降低口頰膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度,提高柔韌性,改善機(jī)械性能[１３] 。口頰膜中常用的增塑劑有丙二醇、檸檬酸、聚乙二醇(ＰＥＧ４００)等。有研究表明,處方中增塑劑與成膜材料的比例對(duì)膜劑的機(jī)械性能(斷裂伸長(zhǎng)率、楊氏模量、折疊耐久性)、厚度、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生顯著影響[１４] 。輔料選擇時(shí)應(yīng)考慮選擇合適的矯掩味技術(shù),例如,甜味劑或矯味劑的使用,可使用體外評(píng)估方法(如電子舌)和/ 或成人口嘗試驗(yàn)對(duì)口感進(jìn)行初步考察;在臨床研究階段,在目標(biāo)治療人群中進(jìn)行口感評(píng)估,收集依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)以驗(yàn)證口感設(shè)計(jì)的合理性。背襯層起阻隔和屏蔽的作用,減少唾液沖洗和吞咽引起的藥物損失,以實(shí)現(xiàn)藥物向口腔黏膜的單向釋放?？陬a膜中常用的水不溶性背襯層材料為乙基纖維素。

開發(fā)用于兒童人群的口頰膜時(shí),應(yīng)關(guān)注兒童用藥開發(fā)指導(dǎo)原則[１５] 相關(guān)要求?？谇火つぶ苿┑恼_使用和可接受性取決于兒童患者的年齡以及在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持制劑處于口腔特定部位的能力。應(yīng)結(jié)合藥物的使用位置進(jìn)行口腔黏膜制劑的黏附性研究。對(duì)于兒童藥物而言,味道是決定黏膜接觸時(shí)間的重要因素之一,因此對(duì)于口感的評(píng)估更加應(yīng)該關(guān)注。此外,選擇合適的輔料是兒童藥品藥學(xué)開發(fā)中的關(guān)鍵要素之一,開發(fā)時(shí)應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料,應(yīng)關(guān)注潛在致敏或過敏性的輔料,評(píng)估輔料的在目標(biāo)兒童人群使用的安全性。

２.２　生產(chǎn)工藝及過程控制　

工藝開發(fā)時(shí)應(yīng)對(duì)參照ＩＣＨＱ８[１１] 對(duì)生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)進(jìn)行全面的篩選研究,以加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品性能和工藝的理解,建立工藝參數(shù)與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如薄膜厚度、溶化時(shí)限、溶出度、黏附性、水分、含量和含量均勻度、機(jī)械性能等)之間的關(guān)系,并采取有效的過程控制措施。

膜劑的制備工藝主要包括涂膜法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等[１６] 。其中涂膜法是制備膜劑常用的方法,該方法制備工藝簡(jiǎn)單,加工成本低,易于使用[１７] 。涂膜法首先將成膜材料溶解于水或有機(jī)溶劑或兩者的混合溶劑中,形成具有一定黏度的透明狀溶液。當(dāng)藥物活性成分為水溶性時(shí),應(yīng)與成膜材料制成具有一定黏度的溶液;當(dāng)藥物活性成分為水不溶或難溶時(shí),應(yīng)將其粉碎并與成膜材料等混合均勻。再將藥物和其他輔料溶解或分散到上述溶液中,真空脫氣,倒入涂膜機(jī)中涂膜,真空干燥除去水分,脫模后裁剪成所需規(guī)格,即得[１８] 。

采用涂膜法制備雙層口頰膜時(shí),涂布工藝原理和關(guān)注點(diǎn)與單層膜相似。影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的高風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟通常為配液、脫泡、涂布和干燥。應(yīng)根據(jù)前期開發(fā)積累的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),根據(jù)不同工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和確認(rèn),并針對(duì)性地開展過程控制、中間體控制。此外,雙層膜的制備需重點(diǎn)關(guān)注雙層膜的組合方式。可先分別配制各層的涂布液,采用多次涂布的方式(第一層薄膜完全干燥后,再在第一層膜上面涂第二層)[１９] ,或者分別涂布成膜后通過有機(jī)溶劑粘貼的方式組合[２０] 。雙層膜制備時(shí)應(yīng)關(guān)注處方和工藝對(duì)每層薄膜的機(jī)械性能、均勻性的影響;當(dāng)工藝中使用有機(jī)溶劑時(shí),關(guān)注溶劑殘留量。

２.３　包裝　

口頰膜自身特點(diǎn)導(dǎo)致可能對(duì)環(huán)境的濕度較為敏感,應(yīng)選擇阻隔性能符合要求的包裝材料。常見的包裝材料為中間隔鋁的復(fù)合膜材料,單片獨(dú)立包裝。包裝設(shè)計(jì)應(yīng)能方便使用者使用,且在打開包裝、運(yùn)輸和保存中能夠確保膜的完整性[２１] ?？蛇x擇易揭型復(fù)合膜或設(shè)計(jì)易撕口,必要時(shí)增加防兒童誤開的設(shè)計(jì)。

２.４　質(zhì)量研究　

«中國(guó)藥典»２０２０ 年版(四部)０１２５膜劑通則中規(guī)定[２２] ,膜劑外觀應(yīng)完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。多劑量的膜劑,分格壓痕應(yīng)均勻清晰,并能按壓痕撕開。除另有規(guī)定外,膜劑應(yīng)進(jìn)行重量差異(凡進(jìn)行含量均勻度檢查的膜劑,一般不再進(jìn)行重量差異檢查)、微生物限度(微生物計(jì)數(shù)法和控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)檢查,應(yīng)符合規(guī)定)的檢查。國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布關(guān)于征求«中國(guó)藥典»丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見[１] 中對(duì)膜劑在生產(chǎn)與貯藏期間的要求進(jìn)行修訂,增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機(jī)械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求。

除常規(guī)口服制劑質(zhì)量控制項(xiàng)目外,根據(jù)劑型的特點(diǎn)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性,建議在處方工藝開發(fā)和研究中重點(diǎn)評(píng)價(jià)口頰膜的黏附性、水分、溶出度、溶化時(shí)限以及機(jī)械性能。

黏附性:包括黏附時(shí)間和黏附強(qiáng)度。黏附時(shí)間為口頰膜貼于口腔直至完全脫落或消失所需的時(shí)間。常用測(cè)定方法包括體外法和體內(nèi)法。體外法是將口頰膜與貼在動(dòng)物的新鮮口腔黏膜上,并在玻片上固定,放入燒杯或溶出杯,攪拌介質(zhì),記錄開始至口頰膜分離或完全腐蝕的時(shí)間[２１] 。體內(nèi)法是將口頰膜黏附于健康成年志愿者頰黏膜處,評(píng)估其體內(nèi)停留時(shí)間[２３] 。黏附強(qiáng)度為分離口頰膜所需的最大力,反映口頰膜與口腔黏膜的黏附性。目前尚無統(tǒng)一的測(cè)定方法,可設(shè)計(jì)開發(fā)適宜的方法,測(cè)量將制劑從黏膜或黏膜模擬物上分離所需的力。

水分:口頰膜中應(yīng)含有適量的水分,以保障口溶膜具有適宜的機(jī)械性能,建議設(shè)定水分的上下限,保證既不會(huì)因?yàn)樗诌^多導(dǎo)致膜產(chǎn)生粘連,也不會(huì)因?yàn)樗诌^少導(dǎo)致膜片變脆易碎。

溶出度:溶出度可用于評(píng)估藥物釋放行為和制劑性能,應(yīng)針對(duì)口腔黏膜生理環(huán)境設(shè)計(jì)和開發(fā)適宜的溶出方法。溶出度方法開發(fā)應(yīng)關(guān)注但不限于:漏槽條件、設(shè)備和裝置、溶出介質(zhì)、攪拌轉(zhuǎn)速等。應(yīng)對(duì)所選溶出方法的區(qū)分力進(jìn)行合理論證。表３ 匯總了ＦＤＡ 已上市口頰膜品種的溶出方法,對(duì)溶出方法的選擇和開發(fā)具有一定參考價(jià)值。

溶化時(shí)限:建議模擬口頰膜使用方法及口腔環(huán)境,建立可行的溶化時(shí)限檢查方法(少量溶劑),結(jié)合臨床試驗(yàn)中在受試者口腔中的溶化時(shí)限及相關(guān)性考察,為方法及限度提供合理性依據(jù)。建議訂入放行標(biāo)準(zhǔn),酌情訂入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

機(jī)械性能:應(yīng)具有適宜的機(jī)械強(qiáng)度,以避免包裝、運(yùn)輸、使用過程中發(fā)生磨損或破碎。機(jī)械性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)可包含但不限于抗拉強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率、抗撕裂性、楊氏模量、耐折度等[１８] 。機(jī)械性能研究可助于指導(dǎo)處方工藝開發(fā)。

 

３、結(jié)語

作為口腔黏膜給藥的代表性劑型之一,口頰膜與傳統(tǒng)口服給藥劑型相比,具有起效快、避免藥物胃腸道降解和肝臟首過效應(yīng)、提高患者依從性等優(yōu)勢(shì)。本文匯總了國(guó)內(nèi)外藥典對(duì)于口頰膜的定義和要求,匯總分析美國(guó)已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品,結(jié)合審評(píng)工作,重點(diǎn)對(duì)口頰膜處方工藝開發(fā)、質(zhì)量研究和控制等方面進(jìn)行探討。處方開發(fā)重點(diǎn)關(guān)注成膜材料、滲透促進(jìn)劑、增塑劑、背襯材料的選擇;工藝研究根據(jù)各工藝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)評(píng)估及口頰膜特性影響研究對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和確認(rèn),并針對(duì)性地開展過程控制和中間體控制,尤其關(guān)注兩層膜的結(jié)合方式研究;質(zhì)量研究應(yīng)基于口頰膜特性,重點(diǎn)關(guān)注黏附性、水分、口感、溶出度以及機(jī)械性能等項(xiàng)目的研究。希望通過上述探討,能夠助力現(xiàn)階段對(duì)此類產(chǎn)品的開發(fā)和評(píng)價(jià),助推有臨床價(jià)值的高質(zhì)量口頰膜產(chǎn)品獲批上市。

 

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[１４] ＳＯＮＡＬ Ｍ,ＮＡＲＥＳＨ Ｐ,ＰＲＡＳＨＡＮＴＨ Ｍ,ｅｔ ａｌ.Ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ Ｄｅｓｉｇｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍｓ[Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ,２０１７,５２７(１－２):１５１－１６０.

 

[１５] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.兒童用藥( 化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則[ ＥＢ/ ＯＬ].(２０２０－１２－３１) [２０２４ － ０６ － ２０]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ｃｄｅ. ｏｒｇ. ｃｎ/ ｍａｉｎ/ ｎｅｗｓ/ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/９５１０２ａ５ｆａｃａｆ８ｆｄ４４３０ｄ０９１６ａ２４ｅａｂ５３.

 

[１６] 楊慧,何東升,李亞楠,等.口腔膜劑制備工藝的研究進(jìn)展[Ｊ].藥學(xué)研究,２０１８,３７(７):４１３－４１５.

 

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[１８] 王璐,胡延臣,王亞敏.口溶膜類新藥的開發(fā)與評(píng)價(jià)探討[Ｊ].藥學(xué)研究,２０２４,４３(３):３０２－３０７.

 

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[２０] ＣＹＮＡＰＳＵＳ 療法有限公司.舌下薄膜:２０１１８００６７６８３[Ｐ].２０１３－１２－２５.

 

[２１] ＳＨＩＦＡ Ｈ,ＳＨＥＥＬＡ Ｙ,ＲＥＥＳＨＡ Ｂ.Ｂｕｃｃａｌ ｆｉｌｍ:ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].Ａｓｉａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ,２０２１,１４(１):２７－３５.

 

[２２] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典２０２０ 年版( 四部)[Ｓ].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,２０２０.

 

[２３] ＰＡＲＯＤＩ Ｂ, ＲＵＳＳＯ Ｅ, ＢＡＬＤＡＳＳＡＲＩ Ｓ, ｅｔ ａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ sｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ:Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ｆｉｌｍｓ ｉｎ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ [ Ｊ]. Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ,２０１７,４３(６):９１７－９２４.

 

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[２５] ＦＤＡ.０２２２６６ｓ０００ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｒｅｖｉｅｗ(ｓ) [ＥＢ/ ＯＬ].(２００９－０７－１６) [ ２０２４－０６－２０].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ ＿ ｄｏｃｓ/ ｎｄａ/２００９/０２２２６６ｓ０００ ＿ ＣｈｅｍＲ ＿Ｐ１.ｐｄｆ.