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問題:一個原料藥發(fā)補(bǔ)，工藝前延，重新生產(chǎn)了三批，同時按要求增加了研究項(xiàng)目，并訂入標(biāo)準(zhǔn)，那么省所復(fù)核，是全部復(fù)核還是只復(fù)核新訂入項(xiàng)？

起始物料前延后，以前的起始物料將是前延后工藝的中間體，申請人需要充分研究前延后的起始物料，并根據(jù)研究數(shù)據(jù)制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

起始物料前延后，理解上不應(yīng)影響API的雜質(zhì)譜，如雜質(zhì)譜有變，會影響原料藥的批準(zhǔn)。

如果只是收嚴(yán)了前延后的API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者增訂了部分項(xiàng)目，理論上復(fù)核上不影響發(fā)補(bǔ)前的質(zhì)量，前面的復(fù)核結(jié)果仍然有效，增加補(bǔ)充項(xiàng)目的檢測即可。

IND相關(guān)問題

問題1:臨床試驗(yàn)期間如果爬坡給藥方案從3+3改成BOIN，要不要交方案變更的補(bǔ)充申請？

答：如果提高了劑量可能就增加了受試者風(fēng)險；劑量沒變應(yīng)該不用。

問題2:如果臨床試驗(yàn)計(jì)劃到2期，開展一項(xiàng)試驗(yàn)藥聯(lián)合一個已上市藥物進(jìn)行治療的研究，其中這個已上市藥已經(jīng)有該適應(yīng)癥。那我們開展臨床研究是否需要新申報IND呢，還是直接制定方案繼續(xù)做呢？

答：要報IND

問題3:取得臨床批件后，用于支持II期和III期臨床試驗(yàn)的長毒的藥品，是不是還可以用GLP批次的工藝生產(chǎn)，不一定非要用GMP批次的工藝生產(chǎn)吧？

答：不一定必須使用用GMP批次，還是根據(jù)動物毒理研究的需求。

問題4:口服片劑IND申請用的GMP批次加速6m有個雜質(zhì)還差0.01就接近限度了，報上去，CDE現(xiàn)在會怎么批??？

答：會得到官方的提醒，長期穩(wěn)定研究的雜質(zhì)更應(yīng)得到關(guān)注。

問題5:FDA IND申請可以不放2.3嗎？有無相關(guān)法規(guī)？

答：可以不交。

問題6:制劑和原料藥均未在國內(nèi)上市的化藥3類原料藥允許單獨(dú)備案登記，但是不啟動審評，這個有什么法規(guī)來源或出處嗎？

答：我們3類原料藥備案，給的是S號，原料藥備案制，就是針對上市申請的吧?，F(xiàn)在原料藥不存在以前所謂的兩報兩批。要么關(guān)聯(lián)審評上市，要么單獨(dú)審批上市。

問題7: 對映異構(gòu)體在毒理批次中為未檢出，那么在后面制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，用什么依據(jù)來jusitification 它的接受限度呢？ICH已經(jīng)明確不適用異構(gòu)體雜質(zhì)。

答：不想定0.15%的限度，就在毒理批中添加進(jìn)行界定。

問題8: 如果制劑IND時一起提交原料藥CTD，NDA時再關(guān)聯(lián)審評登記的原料藥（同一家原料藥） 這種是否可以？

答：IND可以原料和制劑一起遞交資料的，NDA的時候再單獨(dú)登記備案。

問題9:對于結(jié)構(gòu)中含有仲胺、叔胺的API，制劑生產(chǎn)過程中并未使用到任何溶劑，在IND階段，對制劑中的亞硝胺類雜質(zhì)僅進(jìn)行風(fēng)險評估，不進(jìn)行具體檢測，是否能被接受？

答：IND階段風(fēng)險評估即可NDA階段可能需要檢測結(jié)果。

問題10:外購兩種藥用輔料，經(jīng)物理方法加工后，形成一個均勻的混合輔料，然后在國內(nèi)注冊，是否可以被認(rèn)可呢？

答：這是共混/共處理藥用輔料嘛，原則上是可以的。但是之前經(jīng)歷的case基本上都是企業(yè)自己做一種，再與外購的1~3種藥用輔料混合處理，按照這樣的情況注冊的，順利通過了CDE關(guān)聯(lián)審評。

NDA相關(guān)問題

問題11:現(xiàn)在輔包標(biāo)準(zhǔn) ,大家是按照最新公布的輔料包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案來更新的么？比如里面有些刪除了重金屬，有些表述變了等等，還是僅和當(dāng)前chp2020對比就是？

答：建議參照當(dāng)前的藥典標(biāo)準(zhǔn)。如果草案中有些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)更新，可以兩個標(biāo)準(zhǔn)都有參照，避免藥典標(biāo)準(zhǔn)更新后的重大變更。

問題12:申報chp和EP收載原料藥，制劑為注射劑，藥典里都沒有將細(xì)菌內(nèi)毒素訂入標(biāo)準(zhǔn)，目前CDE審評會有讓訂入標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險嗎？

答：注射劑的原料藥大概率會要求建內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)。

問題13:固體口服制劑瓶裝使用中穩(wěn)定性考察，需要同時考察2個批次嗎？

答：考察1個批次申報可以通過的。

問題14:1類創(chuàng)新藥，NDA申報時驗(yàn)證批只有6個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以受理嗎？

答：主要需要是注冊批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持NDA申報。需要多長時間需要溝通，不溝通的話需要12個月的數(shù)據(jù)。驗(yàn)證批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有要求，后面的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（12/18/24/36個月）可以滾動提交CDE的，在技術(shù)審評結(jié)束前都可以提交，最終有效期是按照最后一個點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的月份來的。

問題15:對于半透性容器穩(wěn)定性試驗(yàn)的濕度和非滲透性容器的不一樣？請問這個只對包材而言，還是要同時考慮制劑類型？比如固體制劑是半透性包裝的，是不是還按常規(guī)穩(wěn)定性條件來開展？

答：ICH和化藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中明確是對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，在低濕度考察。

問題16:一個原料藥發(fā)補(bǔ)，工藝前延，重新生產(chǎn)了三批，同時按要求增加了研究項(xiàng)目，并訂入標(biāo)準(zhǔn)，那么省所復(fù)核，是全部復(fù)核還是只復(fù)核新訂入項(xiàng)？

答：如果工藝前延制得的中間體（首次申報的起始物料）雜質(zhì)譜等與之前沒有差異，不影響后續(xù)最終API的質(zhì)量或影響的風(fēng)險很低，不需要再完全推到重來。