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組合產(chǎn)品簡(jiǎn)介

組合產(chǎn)品是指整合了不同類(lèi)型醫(yī)療成分（如藥品、器械和生物制品）的治療和診斷產(chǎn)品。值得注意的是，像“藥品-藥品”、“器械-器械”或“生物制品-生物制品”類(lèi)型的組合不屬于“組合產(chǎn)品”范疇。

由于其復(fù)雜性，組合產(chǎn)品必須符合臨床前測(cè)試、臨床研究、生產(chǎn)和質(zhì)量控制、不良事件報(bào)告和批準(zhǔn)后變更等方面的不同監(jiān)管要求。

本文概述了美國(guó)FDA對(duì)組合產(chǎn)品的監(jiān)管要求，重點(diǎn)介紹了預(yù)灌封注射器、注射筆、噴射器和相關(guān)注射器的技術(shù)考量點(diǎn)。

一、組合產(chǎn)品監(jiān)管途徑

根據(jù)美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）第503(g)條和《聯(lián)邦法規(guī)》（CFR）第21卷第3部分的規(guī)定，組合產(chǎn)品是由兩種或兩種以上不同類(lèi)型的醫(yī)療產(chǎn)品（即藥品、器械和/或生物制品）組成的產(chǎn)品。組合產(chǎn)品中包含的藥品、器械和生物制品被稱(chēng)為組合產(chǎn)品的組成部分。

根據(jù)組合產(chǎn)品是否涉及藥品、器械或生物制品，F(xiàn)DA的不同中心將參與到產(chǎn)品的監(jiān)管流程中：生物制品評(píng)估與研究中心 (CBER)、藥品評(píng)估與研究中心 (CDER) 以及器械和放射衛(wèi)生中心 (CDRH)。因此，產(chǎn)品管轄權(quán)對(duì)審評(píng)任務(wù)至關(guān)重要。對(duì)產(chǎn)品監(jiān)管具有主要管轄權(quán)的中心稱(chēng)為牽頭中心。為組合產(chǎn)品分配牽頭中心的依據(jù)是組合產(chǎn)品的主要作用方式（PMOA）由哪個(gè)成分構(gòu)成。

當(dāng)組合產(chǎn)品的管轄權(quán)不明確或有爭(zhēng)議時(shí)，申辦方可提交指定申請(qǐng) (RFD)，以獲得FDA的綁定分類(lèi)和/或分配決定，或提交預(yù)指定申請(qǐng)（Pre-RFD），以獲得有關(guān)組合產(chǎn)品分類(lèi)或分配的非正式反饋。該請(qǐng)求應(yīng)提交給組合產(chǎn)品辦公室 (OCP)。各中心的管轄權(quán)專(zhuān)家也會(huì)審查RFD或Pre-RFD，并向OCP提供意見(jiàn)，最終由OCP作出決定。對(duì)于RFD，OCP將在 60天內(nèi)做出決定。

對(duì)于由藥品或生物制品和給藥裝置（如預(yù)填充注射器或注射筆）組成的組合產(chǎn)品，PMOA幾乎總是歸屬于藥品或生物制品，相關(guān)的藥品/生物制品審查中心（即CDER/CBER）將領(lǐng)導(dǎo)審查。

二、注射器的主要注意事項(xiàng)

本節(jié)重點(diǎn)介紹預(yù)灌封注射器、注射筆、噴射器和相關(guān)注射器的關(guān)鍵考量點(diǎn)。監(jiān)管考量按每個(gè)組成部分進(jìn)行分類(lèi)，突出了器械和藥品/生物制品的獨(dú)特方面。

器械

針對(duì)給藥裝置提供的信息一般包括對(duì)裝置的描述，包括任何特征和/或功能。這其中可能包括對(duì)單個(gè)裝置組成組件的工程圖和說(shuō)明。應(yīng)遞交裝置的操作原理以及任何與裝置一同使用的配件。有關(guān)遞交所需的詳細(xì)描述信息，請(qǐng)參閱FDA指南“Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products”。

除描述性信息外，還應(yīng)考慮以下關(guān)鍵器械要素（如適用）：

設(shè)計(jì)控制

對(duì)于器械部件和包含器械部件的組合產(chǎn)品，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)必須遵循設(shè)計(jì)控制流程。設(shè)計(jì)控制是一套納入設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)流程的質(zhì)量實(shí)踐和規(guī)程，以確保器械和組合產(chǎn)品的規(guī)格符合用戶(hù)需求、預(yù)期用途和特定要求。

人因研究

人因研究是指對(duì)人與設(shè)備（即界面）之間的互動(dòng)關(guān)系以及隨后的人機(jī)界面設(shè)計(jì)的研究。它們?cè)谠O(shè)計(jì)控制中發(fā)揮著重要作用。

人因研究評(píng)估了用戶(hù)執(zhí)行關(guān)鍵任務(wù)的能力，以及理解包裝和標(biāo)簽（如產(chǎn)品標(biāo)簽或使用說(shuō)明）中信息的能力，這些信息可為用戶(hù)的操作提供依據(jù)，并且對(duì)安全有效地使用組合產(chǎn)品（如產(chǎn)品的準(zhǔn)備、使用、維護(hù)和處理，或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)采取的行動(dòng)）至關(guān)重要。

人因研究一般包括人因形成性研究和人因驗(yàn)證性研究。

形成性研究旨在對(duì)早期組合產(chǎn)品原型進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)考慮到已識(shí)別的與使用相關(guān)的危害。使用迭代的人因形成性研究，可以?xún)?yōu)化組合產(chǎn)品用戶(hù)界面的安全設(shè)計(jì)，并最大限度地降低在開(kāi)發(fā)后期首次發(fā)現(xiàn)使用問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。

人因驗(yàn)證性研究用于證明組合產(chǎn)品的最終成品用戶(hù)界面能夠最大限度地保證預(yù)期用戶(hù)在預(yù)期使用環(huán)境中安全有效地使用產(chǎn)品。驗(yàn)證性研究有兩種類(lèi)型：模擬使用驗(yàn)證和實(shí)際使用驗(yàn)證。對(duì)于大多數(shù)組合產(chǎn)品，F(xiàn)DA希望人因 模擬使用驗(yàn)證研究足以評(píng)估用戶(hù)界面的適當(dāng)性。人因驗(yàn)證性研究報(bào)告應(yīng)在“模塊5.3.5.4-其他研究報(bào)告和相關(guān)信息”中提交。方案可遞交FDA審查，但這不是強(qiáng)制性的。

使用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析 (URRA)

使用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析也是設(shè)計(jì)驗(yàn)證的關(guān)鍵部分。器械制造商應(yīng)識(shí)別并分析潛在的與使用相關(guān)的危險(xiǎn)（如注射器的利器傷害），包括從類(lèi)似產(chǎn)品的報(bào)告錯(cuò)誤中吸取的教訓(xùn)，并酌情納入和驗(yàn)證可減輕或消除這些危險(xiǎn)的設(shè)計(jì)特征。該評(píng)估為器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)提供信息，以消除或盡量減少可能造成傷害或影響治療的使用錯(cuò)誤。有多種方法可用于進(jìn)行和分析與使用相關(guān)的危害。經(jīng)常使用的兩種方法是故障模式與影響分析 (FMEA) 和故障樹(shù)分析 (FTA)。

藥品/生物制品

就注射劑申報(bào)中的藥品部分而言，申辦方不僅需要提供藥品/生物制品的全面CMC信息，還需要滿足組合產(chǎn)品的特定要求。申辦方需要確保遵循GMP要求：藥品符合21 CFR 211，組合產(chǎn)品符合21 CFR 4。這包括遵守有關(guān)生產(chǎn)工藝、設(shè)施、設(shè)備和人員的規(guī)定，以確保產(chǎn)品質(zhì)量和一致性。

藥品生產(chǎn)工藝說(shuō)明部分應(yīng)包括藥品如何裝配到器械上的詳細(xì)說(shuō)明，以及充分的過(guò)程控制。此外，功能測(cè)試應(yīng)逐批進(jìn)行，相應(yīng)的分析方法及其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適當(dāng)說(shuō)明理由，如適用，應(yīng)采用共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)（如ISO標(biāo)準(zhǔn)）。隨著開(kāi)發(fā)進(jìn)入后期臨床研究和商業(yè)化階段，應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)、更全面的評(píng)估/研究，并在監(jiān)管檔案中提交。在商業(yè)化階段，應(yīng)在器械組裝過(guò)程后進(jìn)行全面釋放測(cè)試，或進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/論證，以確保組裝過(guò)程不會(huì)對(duì)藥品/生物制品的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

另一個(gè)重要的考慮因素是藥品/生物制品與器械之間的兼容性。要確保器械不會(huì)對(duì)藥品的穩(wěn)定性、療效、安全性和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，反之亦然，需要考慮許多方面：可提取和可浸出研究、藥品/生物制品（包括防腐劑）對(duì)器械的吸附、頂空揮發(fā)性化合物、可重復(fù)使用注射器的藥品-注射器長(zhǎng)期相互作用、運(yùn)輸過(guò)程中的密封完整性和兼容性。

參考資料

Guidance for industry and FDA staff: requesting FDA feedback on combination products

Draft guidance for industry and FDA staff: human factors studies and related clinical study considerations in combination product design and development

Guidance for industry and FDA staff: technical considerations for pen, jet, and related injectors intended for use with drugs and biological products

Guidance for industry: how to prepare a pre-request for designation (Pre-RFD)