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科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展及人民對(duì)藥品安全有效性 的要求不斷提高，使得國(guó)內(nèi)對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)越來(lái)越重視 ，也逐漸有一些創(chuàng)新藥走向市場(chǎng) 。但縱 觀這些 年來(lái)國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀，我國(guó) 自行 研發(fā)的創(chuàng) 新藥不論是在安全有效性上 ，還是產(chǎn)品質(zhì)量控制方面，均與國(guó)外先進(jìn)水平存在著一定差距。而如何有 機(jī)地整合各項(xiàng)研究的結(jié)果，合理確定雜質(zhì)的限度 ，也 是我國(guó)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的一個(gè)弱項(xiàng)。由于雜質(zhì)含量的高低直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量與安全性，所以在創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程 中應(yīng)高度重視雜質(zhì)的研究，通過(guò)全面系統(tǒng)的研究合理地確定雜質(zhì)的限度。

1、 雜質(zhì)的分類

藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為3類:有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑

本文僅涉及有機(jī)雜質(zhì)。 在藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 ，為便于控制各類雜質(zhì)的限度 ，又將雜質(zhì)分為特定雜質(zhì) 、非特定雜質(zhì)及總雜質(zhì) ，分別進(jìn)行研究與限度控制。特定雜質(zhì)是指在質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)列出 ，并制定了明確限度的雜質(zhì) ，包括結(jié)構(gòu)已知和未知的雜質(zhì) 。

對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，為便于在標(biāo)準(zhǔn) 中進(jìn)行指認(rèn) ，一般采用代號(hào) (如未知雜 質(zhì) A等)或合適的定性分析指標(biāo) (如相對(duì)保 留時(shí)間為0.8 的 雜 質(zhì) )加以區(qū)分 。 非特定雜質(zhì)是指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不單獨(dú)列 出，而僅采用一個(gè)通用 的限度進(jìn)行 控制的一 系列雜 質(zhì)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般作如下 規(guī)定 “任 一 單 個(gè) 非 特 定 雜 質(zhì) 的 限 度 不 得 超 過(guò) 0.1% ”。 總 雜質(zhì)是指在藥品中出現(xiàn)的所有雜質(zhì)的總和，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用總雜質(zhì)限度來(lái)控制。 

2、 特定雜質(zhì)限度的確定

特定雜質(zhì)，不論是已知雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ，其限度都要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一一進(jìn)行控制 。我國(guó)新近頒布的 《雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》?中明確提出:在確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時(shí)需考慮 3個(gè)關(guān)鍵因素:

首先是雜質(zhì)的安全性；其次是工藝的可行性；最后，當(dāng)雜質(zhì)為降解產(chǎn)物時(shí) ，還應(yīng)考慮產(chǎn)品的穩(wěn)定性。原則雖然已很明確，但在實(shí)際的研究過(guò)程中如何靈活應(yīng)用，則是長(zhǎng)期 困擾我國(guó)研發(fā)者的一個(gè)難題 。下面將就創(chuàng)新藥研發(fā)中，在確定雜質(zhì)限度時(shí)如何考慮這 3個(gè)因素，綜合研發(fā)中的實(shí)例，談幾點(diǎn)個(gè)人的認(rèn)識(shí) 。

2.1 雜質(zhì)的安全性 

在確定雜質(zhì)限度時(shí) ，需考慮的首要因素是雜質(zhì)的安全性。只有在安全性有保證的前提下，才能根據(jù)工藝的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性確定雜質(zhì)的限度。這一點(diǎn)非常重要 ，但在實(shí)際操作過(guò)程中往往容易被忽視 。例如，研發(fā)單位在創(chuàng)新藥質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明中，通常只提供雜質(zhì)限度確定的工藝可行性與穩(wěn)定性的依據(jù) ，而很少分析提供雜質(zhì)安全性的依據(jù)。

對(duì)于創(chuàng)新藥而言 ，由于研發(fā)過(guò)程中需對(duì)藥品進(jìn)行系統(tǒng)的安全性評(píng)價(jià) (包括 非臨床與臨床)，所以如果能充分利用這一機(jī)會(huì) ，通過(guò)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與翔 實(shí) 的 結(jié) 果 記 錄 ，在 評(píng) 價(jià) 主 成 分 安 全 性 的 同 時(shí) ，對(duì) 雜 質(zhì) 的安全性也一并進(jìn)行評(píng)價(jià)就能既充分又方便地提供雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)。正常情況下，研發(fā)早期所制備的樣品，其雜質(zhì)的種類與含量均較研發(fā)后期的樣品高。如果在進(jìn)行藥品的非臨床安全性評(píng) 價(jià)時(shí) ，有意識(shí)地采用雜質(zhì)含量較高的樣品進(jìn)行研究 ，則所得的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果就能更好地支持依據(jù)研發(fā) 后期產(chǎn)品中雜質(zhì)的情況所制訂的相對(duì)較低的雜質(zhì)限度。

在此需注意的是:研 發(fā)過(guò)程 中應(yīng)對(duì)各項(xiàng)研究所 用 的 樣 品 進(jìn) 行 詳 細(xì) 的 記錄 ，包括樣品的批號(hào)、批量、 雜質(zhì)的種類 與含量等 ，從而 為后期 制 定雜質(zhì)的限度提供可靠 的依 據(jù)。如果研發(fā)過(guò)程中，產(chǎn)品的質(zhì)量一直比較穩(wěn)定，為增加對(duì)雜質(zhì)安全性的把握度，也可有意識(shí)地對(duì) 產(chǎn)品進(jìn)行適 當(dāng)?shù)钠茐?，以獲得雜質(zhì)含量較 高 的樣品進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn)。下面通過(guò)一個(gè)具體實(shí)例來(lái)闡釋如何通過(guò)安全性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)雜質(zhì)的安全性 。

例 1:某雜質(zhì)A的限度確定 。某批原料藥 中雜質(zhì) A 的含量為 0.12% ，該 批 原料藥曾分別用于犬及大鼠 6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱長(zhǎng)毒試驗(yàn))，劑量分別為 5，10，40mg/kg/d，10，40，200mg/kg/d。 另一批雜質(zhì) A 含 量 為 0.0409%的原料藥用于小鼠5個(gè)月的致癌試驗(yàn) ，劑量為 50，10，20mg/kg/d。 另外，以最大耐受劑量，采用雜質(zhì)A的含量 為 0 . 004 % ~ 0.01% 的各批樣品進(jìn)行大 鼠 的 24個(gè)月的試驗(yàn) 。結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)與雜質(zhì)有關(guān)的毒性 。而本品的臨床劑量為 160mg/d，以患者的體重為 60kg計(jì) ， 則 人的給藥劑量為2.67 mg/kg，與犬的給藥劑量比較 ，則該雜質(zhì)的安全限 度 應(yīng) 為 (40/2.67 ) × 0.12% =1.8%。也就是說(shuō)，如果僅從安全性考慮， 現(xiàn)有的安全性試驗(yàn)支持雜質(zhì) A的限度設(shè)定為 1.8% 。 而實(shí)際上 ，由于現(xiàn) 工藝生產(chǎn)的批次樣品中雜質(zhì)A的含量均低于其定量限度 (0.05% )，且穩(wěn)定 性 研究結(jié)果證明該雜質(zhì)在放置過(guò)程中無(wú)增加 ，所以，考慮到工藝與雜質(zhì)分析方法 的正常波動(dòng)，將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)的限度定為 0.1% 。 在確定雜質(zhì)的安全性時(shí)，除了上述用含有一定量雜質(zhì)的樣品進(jìn)行毒理試驗(yàn)外，在雜質(zhì)易得時(shí)，也可以直接采用該雜質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的毒理試驗(yàn) ，為雜質(zhì)限度的確定提供安全性的依據(jù)。如果某已知雜質(zhì)的毒 性在相關(guān)的文獻(xiàn)上 已有詳細(xì) 的記錄 ，也可引用這些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù)之一。

2.2 工藝的可行性 

對(duì)于一個(gè)正常的制備工藝而言 ，盡管可以通過(guò)嚴(yán)格控制各種相關(guān)工藝參數(shù)來(lái)減 小工藝的波動(dòng)范圍 ，但以目前的技術(shù)水準(zhǔn) ，尚難以完 全控制工藝的波動(dòng) 。因此，在雜質(zhì) 的安全性已通過(guò)充分驗(yàn)證的前提下 ，雜質(zhì)限度 的確定就要考慮工藝的正常波動(dòng)。具體做法是 :分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差 ，以平均值為中間值 ，向上浮動(dòng) 3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差 ，即為該雜質(zhì) 的限度。在考慮這一因素時(shí)需注意以下幾點(diǎn) :

1 應(yīng)選取工藝已相對(duì)成熟的樣品。2 批量應(yīng)盡可能大。3 批數(shù)盡量多一些 。所選產(chǎn)品的工藝 、批量越接近大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，批數(shù)越多，所制訂的雜質(zhì)限度也就越能反映生產(chǎn)的實(shí)際情況。

例2某原料藥中存在1個(gè)已知的工藝雜質(zhì)，前期的強(qiáng)制降解試驗(yàn)與定性研究表明該雜質(zhì)并非降解 產(chǎn)物。從生產(chǎn)的可行性考慮 ，15批一定規(guī)模樣 品中 雜質(zhì) A的平均含量為 0.29% ，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 0.16% ， 平均值+3×標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.77%。而另一方面，毒性試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)含量為 :長(zhǎng)毒 試 驗(yàn)用樣 品 中雜質(zhì)A的含量為 0.3%，大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)中雜質(zhì)A的給藥量為0.120mg/kg/月，狗長(zhǎng)毒試驗(yàn)中雜質(zhì)A的 給 藥 量 為 0.090 mg/kg/月 ，質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 中 雜質(zhì)A的限度0.8%，擬定限度下人體接受雜質(zhì)A的最大劑量為0.029 mg/kg/月。故該雜質(zhì)的安全窗 (safety margin)至少為0.120/0.029 =4.1。 綜上，從雜質(zhì)的安全性與制備工藝的可行性考慮，該雜質(zhì)的限度可定為0.8%。

此例在考慮雜質(zhì)的安全性時(shí)，主要是通過(guò)比較動(dòng)物毒性試驗(yàn)用樣品中該雜質(zhì)的含量與臨床最大劑 量下該雜質(zhì)的暴露量 ，來(lái)確定雜質(zhì)的安全窗，所得安全窗的數(shù)值越大，則所制訂雜質(zhì)限度的安全性越有保證。在雜質(zhì)的安全性有保證的前提下，就可根據(jù)生產(chǎn)的可行性確定工藝雜質(zhì)的限度。

2.3 穩(wěn)定性 

最后，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，還應(yīng)考慮 產(chǎn)品的穩(wěn)定性。雜質(zhì)除了來(lái)源于制備工藝外 ，還可能因產(chǎn)品不穩(wěn)定 ，而產(chǎn)生降解產(chǎn)物 、聚合物等。對(duì)這些與穩(wěn)定性有關(guān)的雜質(zhì) ，在確定其限度時(shí)，就應(yīng)充分考慮穩(wěn)定性的影響。具體方法見(jiàn)例 3。

例 3:某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中總雜質(zhì)限度的確定，考 慮了以下因素:樣品的實(shí)測(cè)值 、長(zhǎng)期留樣 的結(jié)果。批號(hào)分別為 9701，9702，9703，9704，9901，9902，9903的7批樣品中總雜質(zhì)的實(shí)測(cè)值(括號(hào) 中的數(shù)字是指非特定雜質(zhì) 的 個(gè) 數(shù) )分別為 0.15% (0)，0.30% (0)，0.40% (0)，0.34% (0)，0.76% (2)，0.52% (1)，0.33% (0)，平均值為0.40% ，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 0.19% ，平 均 值 + 3 × 標(biāo) 準(zhǔn) 偏 差 為 0.97% 。 在 25 °C ， 60% RH 條件下長(zhǎng)期留樣24個(gè)月時(shí)3批樣品 (批號(hào)分別為 9702，9703，9704 )中 總 雜 質(zhì) 的 含 量 分 別 為 : 0.31% (0)，1.03% (6)，0.93% (7)。 綜 合考慮以上研究結(jié)果 ，本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中總雜質(zhì)的限度確定為1.0% 。 

3、 非特定雜質(zhì)限度的確定

由于非特定雜質(zhì)是一系列雜質(zhì)的總稱 ，在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)設(shè)定限度 ，且其在藥 品中出現(xiàn)的種類與幾率并不是固定的，所 以其限度的確定就很難遵循前 述 的 原 則 。 在 IC H 分 別 于 2 0 0 2 年 2 月 及 2 0 0 3 年 2 月頒布的《新 原料藥 的雜質(zhì) 研究指導(dǎo)原則》[簡(jiǎn)稱 Q3A(R)] 與 《新制劑的雜質(zhì) 研究指導(dǎo)原則》[簡(jiǎn) 稱Q3B(R)] 中明確規(guī)定，任一單個(gè)非特定雜質(zhì)的限度不得超過(guò)鑒定限度。

原料藥的雜質(zhì)鑒定限度 在最大日劑量≤2g時(shí)為0.10%或1mg(取最小 值);>2g時(shí)為 0.05%。制劑的雜質(zhì)限度在最大 日 劑量<1mg時(shí)為1.0%或5 g(取最小值);1~ 10mg時(shí)為 0.5%或 20g(取最小值);>10mg~2g 時(shí)為 0.2%或 2mg(取最小值 );>2g時(shí)為 0.10%。

4、 結(jié)語(yǔ)

在創(chuàng)新藥的雜質(zhì)研究中 ，應(yīng)重視對(duì)雜質(zhì)安全性的評(píng)價(jià) ，并在實(shí)際操作中，通過(guò)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與詳 細(xì)的實(shí)驗(yàn)記錄，為雜質(zhì)限度的確定提供充分的安全性依據(jù) 。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除了對(duì)特定雜質(zhì)按照以上原則進(jìn)行控制外 ，還應(yīng)重視非特定雜質(zhì)的控制 ，限度可參考 ICH 指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī) 定 。

總之 ，在創(chuàng)新藥研發(fā)的諸多方面 ，國(guó)內(nèi)外尚存在一 定的差距。其中，雜質(zhì)的研究 與控制是藥學(xué)研究 中存在的一個(gè)主要差距，它直接關(guān)系到藥 品的質(zhì)量與安全性 ，需要引起我們的高度重視。希望本文能 夠有助于我國(guó)創(chuàng)新藥 雜質(zhì)研究與控制水平的提高 ， 進(jìn)而提高創(chuàng)新藥的質(zhì)量。