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控釋劑與速釋片劑、膠囊和液體等遞送形式相比，具有改善治療結(jié)果、減少給藥頻率、提高患者便利性、更好的安全性以及減少副作用等優(yōu)勢(shì)，這些可以提高患者的依從性。因此，控釋劑型一直是熱門的給藥系統(tǒng)類型之一，全球控釋劑輔料市場(chǎng)的擴(kuò)張也間接證明了這一點(diǎn)?？蒯寗┰谛枰_釋放藥物的治療領(lǐng)域，如癲癇、糖尿病、高血壓和慢性疼痛等使用前景非常好。

雖然控釋制劑具有許多優(yōu)勢(shì)，但其開(kāi)發(fā)方面也存在不小的挑戰(zhàn)。例如，控釋制劑配方的設(shè)計(jì)是一個(gè)復(fù)雜、耗時(shí)和昂貴的過(guò)程，制造商需要充分考慮釋放偏差的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果配方?jīng)]有得到良好的設(shè)計(jì)，就可能發(fā)生釋放偏差。對(duì)制造商來(lái)說(shuō)為了避免影成本虛耗和藥物安全問(wèn)題，創(chuàng)建穩(wěn)健的控釋制劑傳遞系統(tǒng)至關(guān)重要。除了 API 的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，輔料的性質(zhì)也會(huì)影響控釋劑的釋放表現(xiàn)。

下文以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為例來(lái)說(shuō)明輔料性質(zhì)對(duì)于控釋劑型的影響。

水凝膠層的形成

控釋輔料能通過(guò)形成薄膜水凝膠或者膨脹層來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的釋放控制。Colombo P等人對(duì)水凝膠層進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在服用之后，當(dāng)液體接觸到控釋輔料時(shí)，輔料分子如HPMC會(huì)發(fā)生水合、膨脹并與附近的其他HPMC顆粒結(jié)合。這會(huì)在片劑核心周圍形成一個(gè)水凝膠層。理想情況下，輔料分子應(yīng)均勻分布在整個(gè)片劑骨架中以保證良好的控釋性能。

分布在表面的藥物分子會(huì)被最先釋放，隨著液體逐漸向內(nèi)浸潤(rùn)藥物片劑，水凝膠層厚度增加。最終通過(guò)水凝膠層的擴(kuò)散和侵蝕的雙重機(jī)制實(shí)現(xiàn)API的受控釋放。這種組合機(jī)制可以保證不同溶解度API的釋放。當(dāng)水凝膠層開(kāi)始形成時(shí)，片劑表面附近的一小部分API分子釋放速度較快。水凝膠層形成之后，大部分API分子會(huì)在較長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸釋放。這解釋了為什么親水性骨架片劑通常表現(xiàn)出一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。

溶解溫度

除了輔料在溶液中的凝膠特性，其他因素也會(huì)對(duì)控釋性能造成影響。以甲基纖維素（MC）和HPMC為例，MC和HPMC在低溫下溶解時(shí)都會(huì)產(chǎn)生透明的粘稠溶液。但在加熱過(guò)程中，MC會(huì)形成強(qiáng)凝膠，而HPMC則會(huì)形成弱凝膠。如果凝膠強(qiáng)度與包裹骨架的水凝膠層直接相關(guān)，那么MC的控釋性能應(yīng)該優(yōu)于HPMC。但事實(shí)并非如此。

為什么凝膠強(qiáng)度和控釋性能不匹配？因?yàn)檩o料在控釋片骨架中以干燥顆粒（而不是溶液）的形式存在。這意味著為了在基質(zhì)片劑周圍形成連續(xù)的膨脹水凝膠層，聚合物輔料顆粒必須先從干燥狀態(tài)水合、膨脹，之后才能與附近其他水合、膨脹的聚合物顆粒結(jié)合。所以聚合物顆粒的溶解溫度可能是影響釋放性能的更重要參數(shù)。

如果選用的輔料顆粒溶解溫度太低，它們可能無(wú)法在體溫下從干燥狀態(tài)快速水合。所以無(wú)法調(diào)節(jié)API分子的釋放。使用具有更高顆粒溶解溫度（高于體溫）的輔料時(shí)，在生理溫度下更容易水合，并且快速膨脹，從而在片劑骨架周圍形成水凝膠層，隨后調(diào)節(jié)API分子的釋放。

HPMC粒徑

在片劑骨架周圍創(chuàng)建連續(xù)的水凝膠層，從而確保有效的控釋性能的一個(gè)核心因素首先是在整個(gè)骨架片劑中形成HPMC顆粒的滲透網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)在片劑中均勻分散的HPMC顆粒水合、膨脹并與相鄰膨脹的HPMC顆粒合并，之后相互連接形成滲透網(wǎng)絡(luò)。HPMC的粒徑和濃度在這個(gè)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，粒徑足夠較小的HPMC顆粒可以在較低濃度下形成滲透網(wǎng)絡(luò)。相比之下，粒徑較大的HPMC顆粒需要更高的濃度才能在整個(gè)片劑骨架中創(chuàng)建滲透網(wǎng)絡(luò)。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較小的HPMC顆粒（45-125μm）在水合時(shí)形成堅(jiān)固的連續(xù)水凝膠層，孔隙率低，從而降低了API釋放速率。而較大的HPMC顆粒（125-355μm）無(wú)法形成連續(xù)的膨脹水凝膠層，孔徑更大，導(dǎo)致API釋放速率更快。

粘度（分子量）

一般來(lái)說(shuō)控釋片的持續(xù)時(shí)間從6到24小時(shí)不等，所選用的HPMC粘度等級(jí)對(duì)持續(xù)時(shí)間起著關(guān)鍵作用。HPMC分子量越高（與粘度等級(jí)直接相關(guān)），水凝膠的侵蝕速度就越慢，從而延長(zhǎng)了持續(xù)時(shí)間。與可溶性API（如鹽酸二甲雙胍）相比，較高的HPMC粘度對(duì)于難溶性API（如對(duì)乙酰氨基酚）的釋放影響更大。因?yàn)榭扇苄暂^強(qiáng)的API通常通過(guò)擴(kuò)散主導(dǎo)的機(jī)制釋放，而可溶性較差A(yù)PI更多地依賴于水凝膠層的侵蝕進(jìn)行釋放。

羥丙基取代度

改變HPMC的羥丙基取代會(huì)影響其親水性，從而影響其控釋性能。增加羥丙基取代會(huì)導(dǎo)致顆粒溶解溫度增加，并且也會(huì)增強(qiáng)HPMC的親水性。了解HPMC取代如何影響水凝膠形成和侵蝕動(dòng)力學(xué)對(duì)于調(diào)節(jié)配方至關(guān)重要。

這對(duì)于一些具有挑戰(zhàn)性的API（如格列齊特）來(lái)說(shuō)尤其有益。格列齊特是一種常用于治療2型糖尿病但溶解性較差的API，服用格列齊特可能導(dǎo)致低血糖癥。一般通過(guò)在規(guī)定的6到8小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)來(lái)緩解這一風(fēng)險(xiǎn)，這可以通過(guò)控釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)。

總之，功能性聚合物輔料（如HPMC）在控釋劑型配方開(kāi)發(fā)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。了解輔料的粒度、粘度以及水合和溶解特性對(duì)于優(yōu)化控釋劑型配方至關(guān)重要。下一代控釋劑可能需要使用更多的功能性輔料，以改善遞送性能。制造商可以利用輔料技術(shù)和專業(yè)知識(shí)，更好地設(shè)計(jì)控釋劑配方，以滿足不斷變化的醫(yī)療保健需求。

參考資料

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