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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-10-30 09:09
替代分析方法及其基本要求
不同企業(yè)藥品生產(chǎn)工藝可能不同，輔料、雜質(zhì)等情況不同，盡管藥典分析方法可能適用于市場(chǎng)上所有已有工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，但未必能夠適合申請(qǐng)人所生產(chǎn)的產(chǎn)品。這時(shí)候申請(qǐng)人就會(huì)面臨著兩個(gè)選擇，一是建立補(bǔ)充分析方法進(jìn)行額外控制，二是建立替代分析方法。下面我們僅討論替代分析方法。
當(dāng)然，正如美國(guó)藥典凡例6.30. 替代及協(xié)調(diào)方法和程序所講，開發(fā)替代方法或程序的原因可以是多種多樣的，不限于簡(jiǎn)化樣品準(zhǔn)備、提高精密度和準(zhǔn)確度、改善（縮短）運(yùn)行時(shí)間，或比官方方法或程序更適合自動(dòng)化。【1】
替代分析方法或程序的定義為，除了官方藥典方法或程序之外的任何方法或程序。替代分析方法與內(nèi)部分析方法的區(qū)別是，替代分析方法所控制的項(xiàng)目已為各論或通則所收載，內(nèi)部分析方法則沒有被收載。
EDQM在《根據(jù)CEP 2.0對(duì)CEP檔案內(nèi)容的新要求》中對(duì)此進(jìn)行了區(qū)分，要求分別放在注冊(cè)資料3.2.S.4.2的2個(gè)不同小節(jié)中，第1小節(jié)---替代Ph. Eur.各論的內(nèi)部分析檢驗(yàn)規(guī)程，第2小節(jié)---額外的內(nèi)部分析檢驗(yàn)規(guī)程?！?】
替代方法或程序必須經(jīng)過完全驗(yàn)證（見方法學(xué)驗(yàn)證程序（1225）），并且必須在逐個(gè)案例基礎(chǔ)上建立的允許范圍內(nèi)產(chǎn)生與官方方法或程序相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。【1】?jī)?nèi)部分析方法僅需要進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證即可。
歐洲藥典凡例 1.1.2.5 替代分析方法也規(guī)定，經(jīng)主管當(dāng)局同意，可以使用替代分析方法進(jìn)行控制目的，前提是這些替代方法能夠明確判斷，如果使用官方方法，是否能達(dá)到各論標(biāo)準(zhǔn)的要求。如有疑問或爭(zhēng)議，歐洲藥典的分析方法是唯一具有權(quán)威的?！?】
如何判斷替代分析方法與藥典方法具有可比性？
最終證明可比性的責(zé)任在于使用者，必須以能令主管當(dāng)局滿意的方式證明和記錄該方法的可比性。在藥典和替代分析方法的生命周期內(nèi)必須維持可比性?！?】
如何判斷替代分析方法與藥典方法具有可比性？不是簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)幾批產(chǎn)品比較一下最終檢測(cè)結(jié)果是否相近即可，必須對(duì)兩種方法的性能進(jìn)行評(píng)估和比較。
因此，可比性研究前提是，藥典分析方法必須要進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。
可比性研究的目的是為了評(píng)估替代分析方法的結(jié)果和性能是否與藥典分析方法具有可比性。這種評(píng)估通常涉及等效性試驗(yàn)研究，該實(shí)驗(yàn)研究是針對(duì)兩種方法的APPCs（性能特征）生成可比性數(shù)據(jù)。在定量試驗(yàn)的情況下，可以評(píng)估這些比較數(shù)據(jù)在整個(gè)測(cè)量范圍內(nèi)的準(zhǔn)確度和精密度。在可比性研究中，還可以根據(jù)方法的預(yù)期用途評(píng)估其他APPCs，如專屬性/選擇性。如果兩個(gè)分析方法的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，那么關(guān)于可比性的結(jié)論則是基于替代分析方法的結(jié)果導(dǎo)致與藥典分析方法相同的明確決定。
對(duì)于定量結(jié)果，可以考慮使用雙單側(cè)t檢驗(yàn)（TOST）方法來比較兩組均值。對(duì)于比單個(gè)水平上獲得的結(jié)果分布范圍更廣的結(jié)果，可以考慮使用回歸方法（如戴明回歸，雙變量最小二乘回歸）。對(duì)于定性結(jié)果（如通過/失敗）和限度試驗(yàn)，在評(píng)估分析方法一致性之前，可以使用列聯(lián)表總結(jié)結(jié)果。比較報(bào)告的結(jié)果，確保分析接近標(biāo)準(zhǔn)限度的樣品時(shí)，兩種分析程序獲得的結(jié)果可以得出相同的明確決定。
對(duì)藥典分析方法和替代分析方法進(jìn)行相同的試驗(yàn)，應(yīng)盡可能使用相同的樣品，進(jìn)行直接比較。樣品制備取決于比較的性質(zhì)和/或使用的分析方法。
最好使用兩種方法測(cè)試相同的均質(zhì)、真實(shí)（即非加標(biāo)）的樣品。如果無法獲得真實(shí)樣品，也可以是合成樣品，例如通過加標(biāo)分析物或在受控條件下進(jìn)行強(qiáng)制降解。重要的是選擇的樣品應(yīng)代表方法常規(guī)使用中測(cè)試的物料。在選擇代表性樣品時(shí)應(yīng)考慮以下方面：
- 應(yīng)涵蓋待測(cè)產(chǎn)品屬性的數(shù)量值（例如濃度）的預(yù)期變異性。如果可用，考慮包含已知接近標(biāo)準(zhǔn)限度的樣品也可能是有益的。
- 考慮樣品基質(zhì)的預(yù)期變異性。
- 對(duì)于產(chǎn)生多個(gè)結(jié)果的方法，如雜質(zhì)測(cè)定，樣品的選擇允許對(duì)所有相關(guān)單個(gè)結(jié)果進(jìn)行可比性試驗(yàn)，確保替代分析方法與藥典分析方法具有可比性。
- 研究中應(yīng)包括包含達(dá)到或接近報(bào)告閾值的關(guān)鍵成分的樣品。
這些考慮因素可以確定是應(yīng)該使用單一批次進(jìn)行可比性研究，還是需要多個(gè)批次的待測(cè)物品以獲取代表性樣品。
在替代分析方法驗(yàn)證期間進(jìn)行的精密度實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證也可能適用于比較試驗(yàn)，前提是使用藥典分析方法分析相同的樣品。如果可以確認(rèn)中間精密度因素對(duì)方法的可變性沒有顯著影響，則通過重復(fù)性實(shí)驗(yàn)來確定比較測(cè)試的精密度就足夠了。
根據(jù)各論中描述的用途，藥典中的標(biāo)準(zhǔn)品旨在用于藥典方法；它們不一定適用于其他目的。使用者有責(zé)任建立用于替代分析方法的標(biāo)準(zhǔn)品。根據(jù)方法的預(yù)期目的，通過使用替代分析方法分析歐洲藥典中的標(biāo)準(zhǔn)品，可能可以在可比性研究中獲得有關(guān)APPCs的有效可比性信息。
可比性研究最困難方面之一就是為等效邊界賦值，通常會(huì)結(jié)合科學(xué)知識(shí)和統(tǒng)計(jì)專業(yè)知識(shí)來確定合適的值。該接受標(biāo)準(zhǔn)在研究實(shí)施之前定義，并證明其合理性，符合預(yù)先定義的等效邊界表明可以使用替代分析方法代替藥典分析方法。
具體統(tǒng)計(jì)分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，建議參考?xì)W洲藥典通則5.27. 替代分析方法的可比性【4】、美國(guó)藥典（1010）分析數(shù)據(jù)-解釋和處理【5】、（1210）程序驗(yàn)證的統(tǒng)計(jì)工具【6】等。
歐洲藥典通則5.27. 替代分析方法的可比性有關(guān)準(zhǔn)確度和精密度綜合評(píng)價(jià)的一個(gè)圖很有意思，如下：
方法性能中的準(zhǔn)確度和精密度可以綜合評(píng)價(jià)【4】，準(zhǔn)確度高精密度差，結(jié)果在允許的范圍內(nèi)如情況1，準(zhǔn)確度差精密度好，結(jié)果在允許的范圍內(nèi)如情況2，等效性都是可以別接受的。
BP/EP/JP/USP之間的相互替代
主要國(guó)家或地區(qū)（歐美日）通過藥典討論組（PDG）對(duì)藥典大量?jī)?nèi)容成功完成了協(xié)調(diào)工作。經(jīng)過協(xié)調(diào)后的內(nèi)容，可以視作與本國(guó)或本地區(qū)藥典具有可比性，僅需要參考美國(guó)藥典（1226）藥典分析方法的確認(rèn)【7】、歐洲藥典5.26 藥典分析方法【8】的實(shí)施進(jìn)行確認(rèn)即可。相關(guān)要求在各國(guó)藥典凡例均有相應(yīng)說明，如：
歐洲藥典凡例規(guī)定，某些一般章節(jié)包含了與《日本藥典》和/或《美國(guó)藥典》一致的相關(guān)文本、以及這些文本可互換的說明。這意味著如果使用這些藥典中的一種可互換方法發(fā)現(xiàn)某物質(zhì)或制劑符合要求，則該物質(zhì)或制劑符合《歐洲藥典》的要求。如有疑問或爭(zhēng)議，僅《歐洲藥典》文本具有權(quán)威性。
美國(guó)藥典和日本藥典凡例也有類似的規(guī)定。
但各國(guó)藥典中的大部分分析方法依然存在差異，申請(qǐng)人同時(shí)在多個(gè)國(guó)家注冊(cè)，如果分別執(zhí)行不同藥典比較麻煩和浪費(fèi)，必然會(huì)出現(xiàn)藥典間方法替代。
藥典間分析方法替代具有替代分析方法的共性特點(diǎn)，但鑒于納入主流藥典的方法比較準(zhǔn)確、可靠，監(jiān)管部門相應(yīng)的也會(huì)比較放心。
如CDER就專門出臺(tái)了一個(gè)政策和程序手冊(cè)，編號(hào)為MAPP 5310.7 Rev. 1，目的是為藥品審評(píng)中心（OPQ）的審評(píng)員提供關(guān)于在INDs、NDAs和ANDAs申請(qǐng)的化學(xué)、制造和控制（CMC）審評(píng)過程中，使用替代藥典（即英國(guó)藥典（BP）、歐洲藥典（EP）和日本藥典（JP））中輔料、原料藥和制劑的適用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提出明確指導(dǎo)。
如果BP、EP或JP中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于或優(yōu)于相應(yīng)的USP/NF標(biāo)準(zhǔn)，那么接受申請(qǐng)人提議使用BP、EP或JP中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥物申請(qǐng)中輔料、藥物成分或藥物產(chǎn)品規(guī)格的一部分是合理的。等效標(biāo)準(zhǔn)具有相同的接受標(biāo)準(zhǔn)，并使用基于相似原理（例如，色譜、光譜、滴定）的分析方法和性能特征（例如，特異性、準(zhǔn)確性、精密度）。一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可能因?yàn)槎喾N原因被認(rèn)為比相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)更好，包括接受標(biāo)準(zhǔn)的更窄范圍或分析方法的更優(yōu)性能（例如，提高的特異性、更大的準(zhǔn)確性）。
盡管USP/NF的通則中的規(guī)定（即測(cè)試、分析方法和接受標(biāo)準(zhǔn)）僅在USP/NF中有被測(cè)試的輔料、藥物成分或藥物產(chǎn)品的專著時(shí)才適用；如果適當(dāng)，這些規(guī)定在沒有專著的情況下也可以被接受。在這種情況下，如果申請(qǐng)人提議使用BP、EP或JP中的分析方法代替USP/NF通則中的相應(yīng)分析方法，該方法被視為替代分析方法，并且可以使用，前提是它相當(dāng)于或優(yōu)于USP/NF中的相應(yīng)分析方法。在這種情況下，只有在認(rèn)為適合審查的產(chǎn)品時(shí)，才應(yīng)接受BP、EP或JP專著中的接受標(biāo)準(zhǔn)。
當(dāng)然，申請(qǐng)人有責(zé)任證明在申請(qǐng)中使用BP、EP或JP的標(biāo)準(zhǔn)代替USP/NF標(biāo)準(zhǔn)是合理的。申請(qǐng)人還應(yīng)提供所引用的BP、EP或JP各論或分析方法的副本，并聲明承認(rèn)相應(yīng)的USP/NF專著為官方標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的分析方法為監(jiān)管分析程序?！?】
故而，建議優(yōu)先從BP/EP/JP/USP中選擇替代分析方法。
參考文獻(xiàn)
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2、EDQM，PA/PH/CEP (23) 21，New requirements for the content of the CEP dossier for chemical purity and for herbal drugs/herbal drug preparations according to the CEP 2.0
3、Ph. Eur.，1. GENERAL NOTICES，1.1.2.5 Alternative analytical procedures
4、Ph. Eur.，5.27. COMPARABILITY OF ALTERNATIVE ANALYTICAL PROCEDURES
5、USP，(1010) ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT
6、USP，(1210) STATISTICAL TOOLS FOR PROCEDURE VALIDATION
7、USP，(1226) VERIFICATION OF COMPENDIAL PROCEDURES
8、Ph. Eur.，5.26. IMPLEMENTATION OF PHARMACOPOEIAL PROCEDURES
9、CDER，MAPP 5310.7 Rev. 1，Acceptability of Standards from Alternative Compendia (BP/EP/JP)
來源：注冊(cè)圈
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