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椎間融合器用于放置于相鄰椎體間椎間盤位置的不可降解椎間融合器，可聯(lián)合脊柱內(nèi)固定植入物使用。一般采用金屬、聚醚醚酮等材料制成的可帶涂層的自穩(wěn)或非自穩(wěn)定型椎間融合器。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-03-04，管理類別為Ⅲ類。

 

一、椎間融合器的主要風(fēng)險(xiǎn)

開發(fā)人參照GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、植入初期或疲勞所引起的危險(xiǎn)（如椎間融合器固定不穩(wěn)、松動(dòng)、沉陷、斷裂、組件分離，螺釘斷裂、脫出）、組件尺寸不匹配等失效風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析。

 

二、椎間融合器性能研究實(shí)驗(yàn)要求

開發(fā)人需開展產(chǎn)品材料、部件表面處理、產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)靜/動(dòng)態(tài)性能等方面的性能研究，并明確其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。需開展產(chǎn)品技術(shù)要求的研究，明確功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

研究包括但不限于如下內(nèi)容：

1、化學(xué)/材料表征研究

1.1金屬材料

針對(duì)椎間融合器產(chǎn)品使用的金屬材料（如鈦合金、純鈦），需明確其材料牌號(hào)，開展符合所用材料對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)規(guī)定的研究，如化學(xué)成分、顯微組織、力學(xué)性能等研究，含顯影絲的椎間融合器產(chǎn)品，需明確顯影絲材料及符合標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，開展供后續(xù)加工過程對(duì)材料性能影響的研究。

1.2聚醚醚酮材料

針對(duì)椎間融合器產(chǎn)品使用的聚醚醚酮材料，需明確其材料牌號(hào)，開展符合所用材料對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（參考YY/T 0660《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》）中的相應(yīng)規(guī)定的研究，如理化性能、制品的典型性能等研究。必要時(shí)，需開展后續(xù)加工過程對(duì)材料性能影響的研究。

1.3顯影性能

對(duì)于含顯影絲的椎間融合器產(chǎn)品，開展X射線顯影性能研究。

1.4部件表面處理

1.4.1噴砂處理

對(duì)部件采用預(yù)期增加骨長(zhǎng)上效果的噴砂處理，需開展相關(guān)工藝驗(yàn)證，需考慮表面形貌、粗糙度、噴砂顆粒物殘留等相關(guān)因素。

1.4.2表面陽(yáng)極氧化

對(duì)于表面經(jīng)過陽(yáng)極氧化的鈦合金、純鈦制成的產(chǎn)品，需要明確陽(yáng)極氧化的類型（著色陽(yáng)極氧化或黑灰色氧化），陽(yáng)極氧化工藝（如電解液、電流、電壓、氧化前后的具體工藝流程和組件的表面狀態(tài)、清洗方法、殘留檢測(cè)方法等），并對(duì)材料的基體進(jìn)行化學(xué)表征，對(duì)陽(yáng)極氧化層的成分進(jìn)行表面元素分析。對(duì)于著色陽(yáng)極氧化產(chǎn)品，需開展顏色和色差相關(guān)驗(yàn)證；對(duì)于黑灰色陽(yáng)極氧化產(chǎn)品，需開展陽(yáng)極氧化膜膜厚、開路電位、力學(xué)性能（包括抗劃痕性、硬度試驗(yàn)），可參考YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金氧化膜通用要求》開展研究。

1.4.3表面涂層

1.4.3.1.對(duì)于表面噴涂羥基磷灰石涂層的產(chǎn)品，需結(jié)合涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，考慮產(chǎn)品主體材質(zhì)及涂層材料的選擇依據(jù)及接收標(biāo)準(zhǔn)，如羥基磷灰石粉料，需涵蓋雜質(zhì)元素、微量元素、鈣磷比、結(jié)晶程度、粒徑及粒徑分布等關(guān)鍵信息。羥基磷灰石涂層理化性能研究可參考GB 23101.2《外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層》標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3.2．對(duì)于表面噴涂金屬涂層的產(chǎn)品，如等離子噴涂純鈦涂層，需結(jié)合涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，考慮產(chǎn)品主體材質(zhì)及涂層材料的選擇依據(jù)及接收標(biāo)準(zhǔn)，開展多孔涂層的成分、形貌分析（如厚度、孔隙率和平均孔隙截距）。等離子噴涂純鈦涂層性能研究可參考YY/T 1706.1 《外科植入物等離子噴涂純鈦涂層第1部分：通用要求》標(biāo)準(zhǔn)。

2、物理和機(jī)械性能研究

物理性能研究需包含頸椎、胸腰椎所涉及的各試驗(yàn)最差情形的選擇依據(jù)、試驗(yàn)報(bào)告及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床可接受依據(jù)分析。開發(fā)人需依據(jù)產(chǎn)品在各項(xiàng)試驗(yàn)中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如植骨窗）、規(guī)格尺寸（如植骨區(qū)尺寸、側(cè)開口窗尺寸、傾角、長(zhǎng)度、寬度和高度等）、材料屬性等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況。如采用有限元分析法，需開展有限元分析，包含模擬力學(xué)試驗(yàn)加載條件，明確網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應(yīng)力應(yīng)變?cè)茍D等信息，根據(jù)結(jié)果分析論證產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格最差情況選擇的合理性。必要時(shí)，可通過對(duì)抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測(cè)試，獲得有限元分析所需的屬性參數(shù)，具體可參考《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。增材制造椎間融合器還需考慮不同多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同增材制造工藝對(duì)產(chǎn)品受力的最差情形。

測(cè)試需明確測(cè)試樣品信息、設(shè)備型號(hào)、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實(shí)際試驗(yàn)圖片、各樣品靜態(tài)測(cè)試載荷-位移曲線和動(dòng)態(tài)測(cè)試載荷-循壞次數(shù)曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相關(guān)信息。試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析需包含各力學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比，，具體明確各試驗(yàn)各樣品失效形式，如結(jié)構(gòu)變形、斷裂、顆粒脫落等，明確各力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)。頸椎融合器和胸腰椎融合器需分別開展研究。

對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及其他性能要求，需開展相應(yīng)的性能研究。

2.1椎間融合器

需按照YY/T 0959《脊柱植入物椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法》及YY/T 0960《脊柱植入物椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法》標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施動(dòng)靜態(tài)力學(xué)及靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)，頸椎融合器開展壓縮、剪切、扭轉(zhuǎn)的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)及靜態(tài)沉陷性能研究，胸腰椎融合器提供壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)及靜態(tài)沉陷性能研究。

對(duì)于無(wú)咬合齒或咬合齒結(jié)構(gòu)等終板接觸面設(shè)計(jì)與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）存在明顯差異的椎間融合器，建議考慮其在植入初期是否存在更大的脫出風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合椎間融合器表面防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，開展椎間融合器的防脫出性能研究。

具體研究項(xiàng)目可參見表1。

 

表1 椎間融合器物理和機(jī)械性能研究及推薦方法

分類	研究項(xiàng)目	推薦方法
頸椎椎間融合器	靜態(tài)壓縮、動(dòng)態(tài)壓縮	YY/T 0959
	靜態(tài)扭轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)
	靜態(tài)剪切、動(dòng)態(tài)剪切
	靜態(tài)沉陷	YY/T 0960
	防脫出*	-
胸腰椎間融合器	靜態(tài)壓縮、動(dòng)態(tài)壓縮	YY/T 0959
	靜態(tài)剪切、動(dòng)態(tài)剪切
	靜態(tài)沉陷性能	YY/T 0960
	防脫出*	-
*視情況開展

2.2自穩(wěn)定型椎間融合器

自穩(wěn)定型頸椎融合器需開展壓縮、剪切、扭轉(zhuǎn)的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)及靜態(tài)沉陷性能研究，自穩(wěn)定型胸腰椎融合器需開展壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)及靜態(tài)沉陷性能研究，可參考YY/T 0959《脊柱植入物椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法》、YY/T 0960《脊柱植入物椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法》；固定板需開展動(dòng)靜態(tài)彎曲性能研究，可參考YY/T 0119.3《脊柱植入物脊柱固定系統(tǒng)部件第3 部分：金屬脊柱板》、YY/T 0857-2011 《椎體切除模型中脊柱植入物試驗(yàn)方法》。

配合使用螺釘需開展扭轉(zhuǎn)、旋動(dòng)、軸向拔出、動(dòng)靜態(tài)彎曲性能（如適用）研究，可參考YY/T 0119.2《脊柱植入物脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)部件第2部分：金屬脊柱螺釘》和YY/T 0119.5《脊柱植入物脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)部件第5部分：金屬脊柱螺釘靜態(tài)和疲勞彎曲強(qiáng)度測(cè)定試驗(yàn)方法》。

考慮螺釘存在脫出風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合固定板防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，開展緊固螺釘?shù)姆劳酸斝阅苎芯俊?/span>

此外，還需評(píng)價(jià)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，如固定板與主體的分離力、螺釘與配合組件間連接/鎖定性能等情形，開展相關(guān)研究。

具體研究項(xiàng)目可參見表2。

 

表2 自穩(wěn)定型椎間融合器物理和機(jī)械性能研究

研究組件	研究項(xiàng)目
椎間融合器主體	靜態(tài)壓縮、動(dòng)態(tài)壓縮
	靜態(tài)扭轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)
	靜態(tài)剪切、動(dòng)態(tài)剪切
椎間融合器主體	靜態(tài)沉陷
	防脫出
系統(tǒng)	（固定板與螺釘）靜態(tài)彎曲、動(dòng)態(tài)彎曲
	結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
配合使用螺釘	扭轉(zhuǎn)性能
	旋動(dòng)扭矩（旋入和旋出扭矩）
	軸向拔出力
	靜態(tài)彎曲、動(dòng)態(tài)彎曲
	防退

2.3涂層力學(xué)性能

帶涂層型椎間融合器除上述物理機(jī)械性能研究外，還需評(píng)價(jià)涂層與基體間粘結(jié)牢固性能及涂層脫落風(fēng)險(xiǎn)，如靜態(tài)拉伸、靜態(tài)剪切、剪切疲勞、耐磨性能、抗沖擊性能（如適用）；羥基磷灰石涂層產(chǎn)品可參考YY/T 1640《外科植入物磷酸鈣顆粒、制品和涂層溶解性的試驗(yàn)方法》評(píng)價(jià)涂層溶解性能，及開展涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響等研究。在進(jìn)行表1和表2中的力學(xué)性能測(cè)試評(píng)價(jià)時(shí)，需充分論述表面噴涂涂層對(duì)各項(xiàng)性能的影響，并在最差情況的分析過程中予以考慮。

2.4微動(dòng)腐蝕和磨損 

對(duì)于常規(guī)椎間融合器而言，通常沒有必要通過試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些器械的微動(dòng)腐蝕和磨損性能。但如果出現(xiàn)下列情況，建議開展相關(guān)的微動(dòng)腐蝕和/或磨損試驗(yàn)：

特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如自穩(wěn)定型椎間融合器，需考慮不同材質(zhì)組件間（如固定板與主體、螺釘與配合組件）連接部位的摩擦系數(shù)，或增加了連接裝置（如彈簧或墊片）不同組件之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)；

組件或系統(tǒng)采用了非常規(guī)的金屬材料、高分子材料、或經(jīng)過改性處理的常見金屬材料或高分子材料；

臨床使用過程中，磨損碎屑引起的局部或全身炎癥反應(yīng)增加，或?qū)е缕渌牟l(fā)癥或不良事件出現(xiàn)的；

不同材質(zhì)的組件互相匹配的情況；

開發(fā)人需對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行論證，建議對(duì)磨損碎屑進(jìn)行評(píng)估和分析，應(yīng)明確磨損微粒的特性（例如：微粒大小與形狀分布、微粒數(shù)目和微粒的化學(xué)性質(zhì)），并分析組件磨損表面的磨痕、磨光、變形或腐蝕情況。

3、生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需涵蓋終產(chǎn)品及其涂層，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，充分考慮磨損、微動(dòng)腐蝕等因素的影響，必要時(shí)，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)定終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需要說明的是，經(jīng)評(píng)價(jià)需開展生物學(xué)試驗(yàn)的情形，如植入試驗(yàn)包含并評(píng)估了足夠的動(dòng)物數(shù)和時(shí)間點(diǎn)，且能從綜合植入評(píng)估獲得亞急性毒性、慢性毒性信息的，可不需要單獨(dú)進(jìn)行亞急性和慢性毒性試驗(yàn)研究。如果該醫(yī)療器械可能含有致癌性，宜在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中考慮該終點(diǎn)。

對(duì)于產(chǎn)品表面經(jīng)陽(yáng)極氧化工藝處理的器械，開發(fā)人可按照YY/T 1615推薦的生物學(xué)試驗(yàn)方法（如細(xì)胞毒性試驗(yàn)）評(píng)價(jià)器械的生物學(xué)特性。若存在與基體材料不一致的其他元素時(shí)，開發(fā)人需結(jié)合工藝驗(yàn)證論述表面元素存在的合理性及安全性，必要時(shí)按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物學(xué)試驗(yàn)。

4、磁共振兼容性研究

申報(bào)產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估。明確MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果。

如開發(fā)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估

5、清洗和滅菌研究

5.1清洗

明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程，開展經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證。對(duì)生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需明確使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

5.2滅菌研究

明確用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10^-6。

5.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量并開展相關(guān)的驗(yàn)證，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需開展滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

5.2.2最終使用者滅菌

對(duì)于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，需明確推薦采用的滅菌方法，開展確定依據(jù)及驗(yàn)證。采用其他滅菌方法的需開展方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制。

6、動(dòng)物試驗(yàn)研究

需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。對(duì)于宣稱具有骨長(zhǎng)入效果的椎間融合器，如帶涂層或多孔結(jié)構(gòu)，需評(píng)價(jià)骨長(zhǎng)上或骨長(zhǎng)入效果。

7、穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。

貨架有效期驗(yàn)證需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法，開展加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)需評(píng)價(jià)包裝完整性和包裝強(qiáng)度，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?。若使用其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證，則需開展其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別開展驗(yàn)證。

對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，開發(fā)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需開展產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證并明確內(nèi)包裝材料信息。

需開展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，開展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。