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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-10-30 17:32
隨著全球化的推進(jìn)，制藥行業(yè)面臨著提升藥品生產(chǎn)效率和質(zhì)量的雙重挑戰(zhàn)。過程分析技術(shù) (ProcessAnalytical Technology, PAT) 和連續(xù)制造技術(shù) (Continuous Manufacturing, CM) 作為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵技術(shù)，正逐漸成為制藥工業(yè)的新趨勢。PAT 通過實時監(jiān)測關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，為藥物生產(chǎn)過程的設(shè)計、分析和控制提供了創(chuàng)新的方法。而 CM 技術(shù)通過整合多個制藥步驟，實現(xiàn)不間斷生產(chǎn)，顯著提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。本文綜合分析了 PAT 和 CM 技術(shù)的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)及關(guān)鍵組成部分，并探討了它們在藥品監(jiān)管和質(zhì)量保證中的作用。最后，對未來 PAT 和 CM 技術(shù)的發(fā)展趨勢進(jìn)行了展望，包括技術(shù)整合與創(chuàng)新、數(shù)據(jù)驅(qū)動決策、監(jiān)管科學(xué)進(jìn)步、質(zhì)量保證提升、生產(chǎn)靈活性和可擴展性、環(huán)境可持續(xù)性和個性化醫(yī)療的實現(xiàn)。這些技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用將為制藥行業(yè)帶來深遠(yuǎn)的變革，提高生產(chǎn)效率，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，并滿足全球?qū)Ω哔|(zhì)量藥品的不斷增長的需求。
制藥行業(yè)正經(jīng)歷快速的技術(shù)變革， 面臨全球化、數(shù)字化和市場需求變化等多重挑戰(zhàn) [1-3]。在這一背景下，傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)方法和管理模式已無法滿足現(xiàn)代社會對藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率的高要求。隨著科技的不斷進(jìn)步，特別是在大數(shù)據(jù)、人工智能和智能制造領(lǐng)域的突破，制藥行業(yè)開始探索更為靈活和高效的生產(chǎn)方式。批次生產(chǎn)是一個多步驟的過程， 在每個工藝步驟之后，生產(chǎn)通常會暫停以測量樣品的質(zhì)量，導(dǎo)致了物料在生產(chǎn)過程中進(jìn)行了不必要的儲存與轉(zhuǎn)運。連續(xù)制造是在同一設(shè)施內(nèi)實現(xiàn)不間斷藥物 制造的過程，各步驟之間沒有停頓，通常也省略了中間體的離線測量。然而在具體實施過程中，連續(xù)投入的物料屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能存在瞬時工藝波動，傳統(tǒng)的檢驗方法存在明顯的滯后性問題，因此實時檢測質(zhì)量屬性與調(diào)整操作參數(shù)極為關(guān)鍵。
采用質(zhì)量源于設(shè)計 (Quality byDesign, QbD) 旨在確保藥品質(zhì)量可以在生產(chǎn)過程中自行設(shè)計，而無需進(jìn)行密集的產(chǎn)品測試，從而規(guī)避藥品工藝設(shè)計與制造過程的風(fēng)險、提高科學(xué)性。在藥品連續(xù)制造中實施 QbD 主要體現(xiàn)在全面的產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，這可以概括為對關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (Critical Quality Attributes,CQA) 的監(jiān)測。因此，制藥 QbD 的基本要素包括識別關(guān)鍵過程參數(shù) (CriticalProcess Parameter, CPP) 和關(guān)鍵材料屬性 (Critical Material Attributes, CMA)及其與 CQA 的相關(guān)性。為了鼓勵創(chuàng)新，提高對藥品生產(chǎn)過程的控制，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and DrugAdministration, FDA) 于 2004 年提出了過程分析技術(shù)，目的是鼓勵將 PAT 引入到藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，加強對藥品生產(chǎn)過程的控制和理解，提高藥品生產(chǎn)效率 [1]。FDA 鼓勵的過程分析技術(shù)就是通過實時監(jiān)控和過程控制策略使具有預(yù)定質(zhì)量屬性的產(chǎn)品達(dá)到一致性，PAT 框架大致分為 4 個部分：用于獲得和分析數(shù)據(jù)的多變量工具；現(xiàn)代工藝過程分析技術(shù)；終點監(jiān)控和工藝過程控制工具；持續(xù)性改進(jìn)和信息管理工具。PAT 通過實時監(jiān)測和控制生產(chǎn)過程中的CQA 及 CPP，使生產(chǎn)過程更加透明和可控，從而顯著提高產(chǎn)品的一致性和質(zhì)量保證。實施 PAT 可以進(jìn)一步提高藥品連續(xù)制造的產(chǎn)品質(zhì)量，增強生產(chǎn)數(shù)據(jù)集成化，提高生產(chǎn)全程的控制化。同時PAT 解決了常規(guī)制藥批次生產(chǎn)抽樣檢驗方式帶來的局限性、偶然性和滯后性等問題。
PAT 與 CM 的關(guān)系是現(xiàn)代制藥行業(yè)的一個重要話題，PAT 的實施為連續(xù)制造提供了關(guān)鍵支持，二者結(jié)合促進(jìn)了生產(chǎn)過程的優(yōu)化和質(zhì)量保證 [2-3]。這些技術(shù)的應(yīng)用使制藥企業(yè)能夠更有效地應(yīng)對復(fù)雜的市場環(huán)境，提升競爭力。因此，深入探討 PAT 與 CM 的關(guān)系及其在制藥行業(yè)中的實際應(yīng)用，對于行業(yè)未來的發(fā)展具有重要的指導(dǎo)意義。通過本綜述，旨在為制藥行業(yè)提供可持續(xù)發(fā)展的解決方案，助力企業(yè)在技術(shù)創(chuàng)新與質(zhì)量管理方面邁出更堅實的步伐。
1、PAT的基本概念與組成部分
過程分析技術(shù) (PAT) 是由 FDA 于2004年提出的一個監(jiān)管框架[1]，旨在鼓勵制藥行業(yè)自愿開發(fā)和實施創(chuàng)新的藥物開發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量保證方法。PAT 的核心思想是將質(zhì)量控制從最終產(chǎn)品檢測轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)過程的各個環(huán)節(jié)[4]。通過實時監(jiān)控和數(shù)據(jù)分析，確保藥品在生產(chǎn)過程中的各項質(zhì)量指標(biāo)始終處于可控狀態(tài)[5-6]。這一理念源于現(xiàn)代制造業(yè)的轉(zhuǎn)型趨勢，尤其是向數(shù)據(jù)驅(qū)動和智能化發(fā)展。傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式通常依賴后期檢測，盡管在一定程度上能保證產(chǎn)品質(zhì)量，但難以實時反映生產(chǎn)過程中潛在的問題，導(dǎo)致資源浪費和質(zhì)量波動。
圖1 PAT主要組成部分
1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）與關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP）
在 PAT 實施過程中，首先需明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），即影響藥品安全性、有效性和穩(wěn)定性的物理化學(xué)特性。這些屬性可能包括藥物的濃度、粒徑分布、溶解性和均勻性等。通過監(jiān)測 CQA，企業(yè)可以及時識別可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格的因素。關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP）也是 PAT 的重要組成部分，指在生產(chǎn)過程中影響 CQA 的參數(shù)，如溫度、壓力、混合速率和反應(yīng)時間等。通過對 CPP 的控制和優(yōu)化，制藥企業(yè)能夠有效管理 CQA，從而確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性[7]。
圖2 常見影響CQAs的因素
1.2實時監(jiān)測與數(shù)據(jù)分析
PAT 的重要特點之一是實時監(jiān)測[8-9]。在生產(chǎn)過程中，利用先進(jìn)的分析技術(shù)和儀器，如近紅外光譜 (NearInfrared Spectroscopy, NIR)、拉曼光譜和質(zhì)譜，企業(yè)可以實時獲取關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過程參數(shù)的數(shù)據(jù)。這種實時監(jiān)測不僅提高了生產(chǎn)過程的透明度，還能及時識別和糾正偏差。例如，如果在生產(chǎn)過程中監(jiān)測到某個 CQA 超出預(yù)設(shè)控制范圍，生產(chǎn)團(tuán)隊可以立即調(diào)整相應(yīng)的CPP，以避免產(chǎn)品質(zhì)量問題的發(fā)生。
數(shù)據(jù)分析在 PAT 中也占據(jù)重要地位[10]。隨著數(shù)據(jù)采集和處理技術(shù)的進(jìn)步，企業(yè)能夠利用統(tǒng)計過程控制 (StatisticalProcess Control, SPC)[11]和機器學(xué)習(xí)[12]等方法，深入分析實時監(jiān)測的數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量問題和優(yōu)化機會。這種基于數(shù)據(jù)的決策方式使生產(chǎn)過程更加高效和智能，降低了人力成本和錯誤率。
1.3反饋機制與過程優(yōu)化
PAT 提供的動態(tài)反饋機制是其另一顯著特點。通過實時數(shù)據(jù)監(jiān)測和分析，生產(chǎn)團(tuán)隊可以在生產(chǎn)過程中持續(xù)優(yōu)化關(guān)鍵參數(shù)。這種反饋機制使企業(yè)能夠迅速適應(yīng)生產(chǎn)條件的變化，降低因外部環(huán)境或內(nèi)部因素導(dǎo)致的波動[13]。
例如，在制藥生產(chǎn)中，溫度和混合速率的變化可能直接影響產(chǎn)品的均勻性和穩(wěn)定性 [14]。借助 PAT 技術(shù)，生產(chǎn)團(tuán)隊可以設(shè)定預(yù)警閾值，當(dāng)監(jiān)測到某個參數(shù)接近極限時，系統(tǒng)會自動發(fā)出警報，提醒操作人員進(jìn)行調(diào)整。這種及時響應(yīng)不僅能減少廢品率，還能提高整體生產(chǎn)效率和資源利用率。
1.4提高質(zhì)量保證的意義
PAT 的實施顯著提高了制藥行業(yè)的整體質(zhì)量保證水平。通過對生產(chǎn)過程的全面監(jiān)控和實時調(diào)整，企業(yè)能夠?qū)①|(zhì)量控制融入生產(chǎn)流程的各個環(huán)節(jié)[15]。這種預(yù)防性方法大大降低了因質(zhì)量問題造成的經(jīng)濟(jì)損失和資源浪費，增強了消費者對藥品安全性和有效性的信任。此外，PAT 還促進(jìn)了制藥行業(yè)的合規(guī)性。隨著全球?qū)λ幤繁O(jiān)管要求的日益嚴(yán)格，企業(yè)在生產(chǎn)過程中實施 PAT 能更好地滿足監(jiān)管機構(gòu)的要求，提升合規(guī)性。通過提供透明的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和質(zhì)量監(jiān)測報告，企業(yè)能夠更有效地與監(jiān)管機構(gòu)溝通，降低審計風(fēng)險。
表1 常用PAT工具及分析技術(shù)
2、藥品連續(xù)制造技術(shù)簡介
2.1連續(xù)制造技術(shù)概述
在傳統(tǒng)的間歇式生產(chǎn)模式中，藥品的制造過程通常分為多個階段，每個階段完成后都需進(jìn)行質(zhì)量檢測和分析。盡管這種方法在過去幾十年中為制藥行業(yè)提供了相對穩(wěn)定的生產(chǎn)方式，其固有的局限性也逐漸顯露。首先，間歇式生產(chǎn)面臨長生產(chǎn)周期和低資源利用率的問題，每次生產(chǎn)結(jié)束后都需進(jìn)行設(shè)備清洗和準(zhǔn)備，從而限制了生產(chǎn)效率。其次，質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的滯后性使企業(yè)難以實時識別和糾正生產(chǎn)過程中的問題，通常需要等到產(chǎn)品完成后才能進(jìn)行質(zhì)量評估，這增加了廢品率和成本。
2.2連續(xù)制造技術(shù)的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
連續(xù)制造技術(shù) (CM) 通過將多個生產(chǎn)步驟整合為一個連續(xù)的流程，優(yōu)化了整個生產(chǎn)鏈。在這一過程中，原料在一個連續(xù)的生產(chǎn)系統(tǒng)中經(jīng)過混合、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣和包裝等多個環(huán)節(jié)，無需中斷。這種連續(xù)生產(chǎn)模式使企業(yè)能夠在相同設(shè)備上進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，從而實現(xiàn) 24 小時不間斷生產(chǎn)，最大化資源利用。CM 的主要優(yōu)勢包括：提高生產(chǎn)效率、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量、降低成本、更大的靈活性和可擴展性以及能夠減少藥品短缺[16]等。
圖3 批次生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)示意圖
盡管 CM 在制藥行業(yè)展現(xiàn)出巨大潛力，其廣泛應(yīng)用仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，技術(shù)的復(fù)雜性要求企業(yè)具備較高的技術(shù)水平和設(shè)備投資，這可能使一些中小型企業(yè)難以承受。其次，實施連續(xù)制造技術(shù)需要較大的初始投資，包括購買先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備和進(jìn)行員工培訓(xùn)。此外，作為一種新興技術(shù)，CM 的監(jiān)管框架和標(biāo)準(zhǔn)尚在完善中，制藥企業(yè)需與監(jiān)管機構(gòu)密切合作，以確保生產(chǎn)過程符合法規(guī)要求。
3、PAT與CM的相互關(guān)系
PAT 與 CM 的結(jié)合體現(xiàn)了現(xiàn)代制藥行業(yè)向智能化、自動化方向發(fā)展的趨勢。具體而言，PAT 為 CM 提供了實時監(jiān)測與控制的能力，而 CM 則為 PAT 的數(shù)據(jù)采集和分析創(chuàng)造了持續(xù)的生產(chǎn)環(huán)境。
3.1PAT的實時監(jiān)測與過程優(yōu)化
PAT 的核心功能在于對生產(chǎn)過程中的 CQA 和 CPP 進(jìn)行實時監(jiān)測。通過采用先進(jìn)的傳感器和分析技術(shù)，如近紅外光譜、拉曼光譜和質(zhì)譜等，PAT 能夠在生產(chǎn)過程中持續(xù)獲取實時數(shù)據(jù)。通過分析實時數(shù)據(jù)，可以識別出影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。這種實時監(jiān)測能力使得生產(chǎn)過程更具靈活性，可以根據(jù) PAT 提供的數(shù)據(jù)實時調(diào)整 CPP，確保生產(chǎn)流程始終處于最佳狀態(tài)。這種動態(tài)調(diào)整機制顯著降低了生產(chǎn)中的不確定性，并確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。
在 CM 環(huán)境中，這種實時監(jiān)測顯得尤為重要。由于 CM 的生產(chǎn)過程是一個連續(xù)的、動態(tài)的體系，任何微小的變化都可能對最終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。PAT 的應(yīng)用使生產(chǎn)團(tuán)隊能夠?qū)?CPP進(jìn)行精確控制，避免因參數(shù)波動而導(dǎo)致的質(zhì)量問題[17]。這種動態(tài)控制不僅提高了產(chǎn)品的一致性，還顯著減少了廢品率，進(jìn)而提升了生產(chǎn)效率。
3.2監(jiān)管成本與生產(chǎn)成本
制藥行業(yè)收到嚴(yán)格的監(jiān)管，PAT 能夠幫助制造商滿足日益嚴(yán)格的法規(guī)要求。通過實施有效的過程控制和檢測，藥品制造商能夠提供詳細(xì)的生產(chǎn)記錄和質(zhì)量數(shù)據(jù)，確保其產(chǎn)品符合監(jiān)管機構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)。這種透明度和合規(guī)性對于維持市場競爭力至關(guān)重要。
此外，PAT 與 CM 的聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著降低生產(chǎn)成本。實時檢測和自動化控制減少了人工干預(yù)的需求，提高了生產(chǎn)效率。同時，由于提高了產(chǎn)品質(zhì)量，減少了因質(zhì)量問題而產(chǎn)生的返工和廢品，從而降低了整體成本。有研究[18]從商業(yè)案例角度對 PAT 在 CM 中應(yīng)用的實際意義進(jìn)行說明，結(jié)果顯示了可觀的收益率和回報率，并顯著節(jié)省了成本。這些成功案例表明，PAT 與 CM 的有效結(jié)合能夠為制藥行業(yè)帶來顯著的經(jīng)濟(jì)效益和市場競爭力。
3.3智能制造
隨著工業(yè) 4.0 的到來，智能制造已成為各行各業(yè)的追求。在制藥行業(yè)，PAT 與CM 的結(jié)合為實現(xiàn)智能制造提供了基礎(chǔ)。通過集成先進(jìn)的傳感器、自動化設(shè)備和數(shù)據(jù)分析工具，制藥企業(yè)能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)過程的自動化和智能化。
在這一背景下，PAT 作為智能制造的核心組成部分，與 CM 系統(tǒng)無縫對接，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的實時共享與分析。Schmidt[19]等針對數(shù)字孿生對過程模型、控制和優(yōu)化的整體理解進(jìn)行深入探索，進(jìn)而實現(xiàn)對生產(chǎn)過程的全面監(jiān)控與管理。這種整合不僅提高了生產(chǎn)效率，還降低了運營成本，為企業(yè)創(chuàng)造了更大的價值。
4、未來發(fā)展趨勢
展望未來，PAT 與 CM 將在制藥行業(yè)中扮演越來越重要的角色。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是在在數(shù)據(jù)分析、人工智能和物聯(lián)網(wǎng)等領(lǐng)域的應(yīng)用，PAT 與 CM的協(xié)同作用將進(jìn)一步增強。未來的 PAT 系統(tǒng)將可能具備更強的數(shù)據(jù)處理能力和智能決策功能，提高生產(chǎn)過程的自動化和智能化水平。此外，PAT 的集成化趨勢也愈發(fā)明顯。未來的制藥生產(chǎn)系統(tǒng)將越來越多地采用模塊化設(shè)計，允許不同的分析技術(shù)和控制系統(tǒng)靈活組合，以適應(yīng)多樣化的生產(chǎn)需求和市場變化。這一轉(zhuǎn)型不僅將提升制藥行業(yè)的整體效率和競爭力，還將推動整個醫(yī)療行業(yè)向更高水平的發(fā)展邁進(jìn)。
盡管 PAT 和 CM 在制藥行業(yè)中展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，能夠有效提升生產(chǎn)效率和藥品質(zhì)量，但這兩項技術(shù)在實際應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，技術(shù)整合的復(fù)雜性是制藥企業(yè)實施該策略時必須克服的主要障礙。PAT 的實施要求企業(yè)具備先進(jìn)的監(jiān)測和控制設(shè)備，并能夠?qū)崟r分析數(shù)據(jù)。這意味著企業(yè)需要在技術(shù)設(shè)施和信息系統(tǒng)上進(jìn)行大量投資，這在資源有限的情況下常常導(dǎo)致資金壓力。此外，現(xiàn)有生產(chǎn)流程可能需要重組和優(yōu)化，以適應(yīng)新技術(shù)的引入，從而增加了技術(shù)轉(zhuǎn)型的復(fù)雜性。其次，人員培訓(xùn)不足也是一大挑戰(zhàn)。PAT 和 CM 的有效實施不僅依賴于技術(shù)設(shè)備的更新，更需要企業(yè)員工具備相應(yīng)的專業(yè)技能和知識。監(jiān)管政策的適應(yīng)性也是制藥企業(yè)在推行 PAT 和 CM 時需考慮的關(guān)鍵因素。制藥行業(yè)受到嚴(yán)格的監(jiān)管，企業(yè)必須遵循現(xiàn)有法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，而這些標(biāo)準(zhǔn)往往難以適應(yīng)快速發(fā)展的技術(shù)。監(jiān)管機構(gòu)需要花費時間理解和評估新技術(shù)的應(yīng)用，而企業(yè)則需在遵循法規(guī)的同時進(jìn)行創(chuàng)新。因此，企業(yè)在實施新技術(shù)時，必須與監(jiān)管機構(gòu)保持良好的溝通，以獲取必要的支持和指導(dǎo)。
5、結(jié) 論
從過程分析技術(shù)到藥物連續(xù)制造的發(fā)展，標(biāo)志著制藥行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步與創(chuàng)新。兩者的協(xié)同作用不僅提升了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，還為數(shù)據(jù)驅(qū)動決策和智能制造的實現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，PAT 與 CM 的結(jié)合將繼續(xù)推動行業(yè)的創(chuàng)新與轉(zhuǎn)型，助力企業(yè)在激烈的市場競爭中取得更大的成功。
參考文獻(xiàn)
[1] Food and Drug Administration(FDA). Guidance for Industry:PAT - A Framework for InnovativePharmaceutical Development,Manufacturing, and QualityAssurance. U.S. Department ofHealth and Human Services, 2004.
[2] H U A N G Y S , M E D I N A -GONZáLEZ S, STRAITON B,et al. Real-Time Monitoring ofPowder Mass Flowrates for PlantWide Control of a ContinuousD i r e c t C o m p a c t i o n Ta b l e tManufacturing Process [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2022,111(1): 69-81.
[3] HETRICK E M, SHI Z Q, HARMSZ D, et al. Sample Mass Estimate forthe Use of Near-Infrared and RamanSpectroscopy to Monitor ContentUniformity in a Tablet Press FeedFrame of a Drug Product ContinuousManufacturing Process [J]. AppliedSpectroscopy, 2021, 75(2): 216-24.
[4] I C H . Q 1 3 C o n t i n u o u sManufacturing of Drug Substancesand Drug Products. InternationalConference on Harmonisationof Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use,2021.
[5] H U A N G Y S , M E D I N A -GONZáLEZ S, STRAITON B,et al. Real-Time Monitoring ofPowder Mass Flowrates for PlantWide Control of a ContinuousD i r e c t C o m p a c t i o n Ta b l e tManufacturing Process [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2022,111(1): 69-81.
[6] HETRICK E M, SHI Z Q, HARMSZ D, et al. Sample Mass Estimate forthe Use of Near-Infrared and RamanSpectroscopy to Monitor ContentUniformity in a Tablet Press FeedFrame of a Drug Product ContinuousManufacturing Process [J]. AppliedSpectroscopy, 2021, 75(2): 216-24.
[7] CHEMMALIL L, PRABHAKART, KUANG J N, et al. Online/atline measurement, analysis andcontrol of product titer and criticalproduct quality attributes (CQAs)during process development [J].Biotechnology and Bioengineering,2020, 117(12): 3757-65.
[8] M A D A R á S Z L , K ö T E A ,HAMBALKó B, et al. In-lineparticle size measurement based onimage analysis in a fully continuousgranule manufacturing line forrapid process understanding anddevelopment [J]. InternationalJournal of Pharmaceutics, 2022,612.
[9] WANG X P, TIAN Y, ZHANGS, et al. Real-time droplet sizeanalysis using laser micrometer asa process analytical technology toolfor continuous dripping process [J].Engineering in Life Sciences, 2022,22(9): 594-604.
[10] DüRAUER A, JUNGBAUERA, SCHARL T. Sensors andchemometrics in downstreamprocessing [J]. Biotechnology andBioengineering, 2023.
[11] KIM E J, KIM J H, KIM M S, et al.Process Analytical Technology Toolsfor Monitoring Pharmaceutical UnitOperations: A Control Strategy forContinuous Process Verification [J].Pharmaceutics, 2021, 13(6).
[12] D O M O K O S A , P U S Z TA I É ,MADARáSZ L, et al. Combinationof PAT and mechanistic modelingtools in a fully continuous powderto granule line: Rapid and deepprocess understanding [J]. PowderTechnology, 2021, 388: 70-81.
[13] M O R E N O M , G A N E S H S ,SHAH Y D, et al. Sensor NetworkRobustness Using Model-BasedData Reconciliation for ContinuousTablet Manufacturing [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2019,108(8): 2599-612.
[14] ALAM M A, LIU Y A, DOLPHS, et al. Benchtop NIR methoddevelopment for continuousmanufacturing scale to enableefficient PAT application for solidoral dosage form [J]. InternationalJournal of Pharmaceutics, 2021,601.
[15] JUNG E A, PARK Y J, KIM JE. Application of continuousmanufacturing for solid oral dosageforms [J]. Journal of PharmaceuticalInvestigation, 2023, 53(4): 457-74.
[16] ROGGO Y, JELSCH M, HEGER P,et al. Deep learning for continuousmanufacturing of pharmaceuticalsolid dosage form [J]. EuropeanJournal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics, 2020, 153: 95-105.
[17] SCHEIDECKER B, BRAAZ R,VINNEMEIER J. Fluid DynamicSampling Site CharacterizationImproves Process CorrelationDuring Continuous Online Sampling[J]. Journal of PharmaceuticalInnovation, 2021, 16(3): 400-7.
[18] FONTALVO-LASCANO M A,ALVARADO-HERNáNDEZ BB, CONDE C, et al. Developmentand Application of a Business CaseModel for a Stream Sampler in thePharmaceutical Industry [J]. Journalof Pharmaceutical Innovation, 2023,18(1): 182-94.
[19] S C H M I D T A , H E L G E R S H ,LOHMANN L J, et al. Processanalytical technology as key-enablerfor digital twins in continuousbiomanufacturing [J]. Journalof Chemical Technology andBiotechnology, 2022, 97(9): 2336-46.
本文作者周國銘、李文龍，天津中醫(yī)藥大學(xué) 中藥制藥工程學(xué)院、現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實驗室，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：制藥工藝與裝備
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