中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

微創(chuàng)根管治療策略的推動(dòng)力已將重點(diǎn)從技術(shù)復(fù)雜且破壞性的根管治療轉(zhuǎn)向更為保守的活髓治療。然而，在疾病或創(chuàng)傷后保持牙髓活力的新方法將需要開發(fā)創(chuàng)新的、生物驅(qū)動(dòng)的再生醫(yī)學(xué)策略。本綜述將描述基于生物活性生物材料/支架的工程策略的現(xiàn)狀，以刺激牙本質(zhì)牙髓再生，明確側(cè)重于表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和治療性藥理學(xué)抑制。

引言

齲齒雖然是一種可預(yù)防的非傳染性疾病，但仍是一種普遍存在的傳染病，給全世界的醫(yī)療保健系統(tǒng)和患者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。齲齒過程破壞牙釉質(zhì)外殼后，首先會(huì)刺激牙髓發(fā)炎(“牙髓炎”)，并經(jīng)常伴有疼痛(“牙痛”)。如果不及時(shí)治療，牙髓炎會(huì)加重，最終導(dǎo)致牙髓死亡和壞死。保守根管治療的最新進(jìn)展使人們對(duì)齲齒的了解有所增加牙髓再生能力的提高，導(dǎo)致了各種再生牙髓治療(RET)的發(fā)展。這些RET已成為研究的焦點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兙哂谢謴?fù)天然牙組織的潛力，與傳統(tǒng)的晚期牙髓炎和牙髓壞死修復(fù)治療策略形成鮮明對(duì)比。傳統(tǒng)方法，如根管治療(RCT)，涉及用惰性填充材料替換整個(gè)牙髓，以及活髓治療(VPT)，僅用填充材料替換部分受損牙髓。RET程序包括通過細(xì)胞歸巢進(jìn)行牙髓復(fù)興和通過結(jié)構(gòu)化再生醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行再生。然而，這兩種RET都呈現(xiàn)出不同的終點(diǎn)，誘導(dǎo)壞死根管內(nèi)血管生成和牙髓再生，旨在功能性地重建成牙本質(zhì)細(xì)胞以及血管生成和神經(jīng)生成供應(yīng)。值得注意的是，盡管該領(lǐng)域有大量研究，并且牙髓具有固有的再生能力，但再生醫(yī)學(xué)方法尚未成功轉(zhuǎn)化為商業(yè)牙科產(chǎn)品。

成功的RET有可能徹底改變牙科和牙髓病學(xué)領(lǐng)域，減少手術(shù)的侵入性，同時(shí)為患者提供更好的治療效果，提高生活質(zhì)量，并更加注重保護(hù)自然牙列。開發(fā)這些新的再生策略取決于再生醫(yī)學(xué)的三個(gè)主要組成部分：支架、細(xì)胞和信號(hào)。將這三個(gè)組成部分中的每一個(gè)都定制到經(jīng)常感染的根管系統(tǒng)的范圍，為臨床轉(zhuǎn)化帶來了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。同樣，開發(fā)簡(jiǎn)單且具有成本效益的解決方案在牙科領(lǐng)域至關(guān)重要，這限制了某些選擇的可行性，例如使用含有生長(zhǎng)因子(GF)的支架。因此，本綜述對(duì)基于生物活性生物材料的再生醫(yī)學(xué)方法的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展進(jìn)行了全面分析，主要關(guān)注藥理抑制劑和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑摻雜支架的作用。此外，將這些信息與文獻(xiàn)中的培養(yǎng)、動(dòng)物、外植體和人類研究的主要發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，揭示了這些技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化中的希望途徑和重大障礙。

圖1：齲齒進(jìn)展和當(dāng)前治療方式。(A)齲齒進(jìn)展(i)口腔生物膜引起過多的膳食碳水化合物發(fā)酵，導(dǎo)致牙釉質(zhì)脫礦(ii)齲齒發(fā)展到牙本質(zhì)，刺激牙髓炎(iii)齲齒侵入牙髓，誘發(fā)牙髓炎(iv)齲齒未得到治療會(huì)導(dǎo)致牙髓壞死和隨后的根尖周炎。(B)當(dāng)前的治療方式(i)活髓治療涉及全牙髓切斷術(shù)和封蓋材料，可引起修復(fù)反應(yīng)(ii)根管治療采用牙髓切除術(shù)，然后進(jìn)行牙齒填充，這是一種破壞性且昂貴的治療方法。

1. 牙髓和根尖疾?。寒?dāng)前治療方法和局限性

齲齒或蛀牙是由于牙齒上自然堆積的微生物生物膜(“牙菌斑”)產(chǎn)生的酸性副產(chǎn)物分解牙齒物質(zhì)而發(fā)生的。牙菌斑中的微生物因反復(fù)接觸可發(fā)酵的膳食碳水化合物而獲得能量，如果不通過機(jī)械方式清除，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌微生物群落發(fā)生變化。持續(xù)合成的酸會(huì)導(dǎo)致牙齒硬組織脫礦，如果不進(jìn)行治療，這種情況將發(fā)展為空洞，病變將通過牙本質(zhì)向牙髓發(fā)展(圖 1)。

圖2：健康和患病牙髓組織示意圖。

2. 支架生物材料和先進(jìn)制造技術(shù)

雖然生物材料的選擇在再生醫(yī)學(xué)策略中非常重要，但制造方法的選擇會(huì)顯著影響它們對(duì)不同應(yīng)用的適用性。牙髓再生研究中使用的常見策略包括水凝膠、微球、細(xì)胞片和納米纖維支架(圖 3)。水凝膠由親水聚合物鏈的3D網(wǎng)絡(luò)組成，使其能夠吸收和保留大量水分，并為營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散、廢物清除和藥物輸送提供靈活的基質(zhì)。水凝膠的優(yōu)勢(shì)在于它們可以改善常見支架材料的嚴(yán)重加工問題，促進(jìn)活細(xì)胞的結(jié)合和捕獲。此外，水凝膠的水合環(huán)境與天然ECM的水合環(huán)境非常相似，支持細(xì)胞存活、增殖和分化。這種親水性還使使用液體水凝膠注射劑和植入物的臨床應(yīng)用和微創(chuàng)策略成為可能。局部注射的微球可增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散，為細(xì)胞相互作用提供3D環(huán)境，并促進(jìn)生物活性劑的結(jié)合和控制釋放。細(xì)胞片是一種無支架的選擇，可提供物理支撐，但機(jī)械性能和臨床可操作性可能存在局限性；然而，由于牙髓的礦化包裹，牙齒的機(jī)械性能不如身體其他部位重要。納米纖維支架提供高度多孔的結(jié)構(gòu)，具有較大的表面積與體積比，但它們可能在機(jī)械性能上受到損害。

圖3：再生策略中采用的常見基于生物材料的方法。(i) 水凝膠支架具有多孔性，可模擬細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)有效的營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散和廢物清除，并且由于其可操作性而在臨床上適用。(ii) 納米纖維支架具有高度多孔性和互連性，具有較大的表面積以促進(jìn)接種過程中增強(qiáng)的細(xì)胞粘附，其纖維結(jié)構(gòu)模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)。(iii) 微球支架可控制釋放其中的生物活性劑。

各種牙髓再生研究都采用了支架材料采用傳統(tǒng)方法(如電紡絲或冷凍干燥)制成。然而，在牙髓再生方法的背景下，臨床應(yīng)用明顯不足。傳統(tǒng)方法無法精確調(diào)節(jié)孔徑、孔幾何形狀、孔連通性、孔的空間分布以及支架內(nèi)內(nèi)部通道的形成等參數(shù)。出現(xiàn)了更先進(jìn)的技術(shù)，例如 3D 打印和可注射制造方法，與臨床靈活性較差的傳統(tǒng)方法相比，它們具有某些優(yōu)勢(shì)(圖 4)。

圖4：新型再生方法中采用的先進(jìn)技術(shù)。(A)注射方法(i)齲齒浸潤(rùn)牙髓會(huì)誘發(fā)牙髓炎(ii)去除壞死的牙髓和生物膜，將含有生物活性劑的水凝膠注入空根管(ii)通過適當(dāng)?shù)姆椒ń宦?lián)水凝膠并產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞遷移、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。(B)3D 打印方法(i)齲齒浸潤(rùn)牙髓會(huì)誘發(fā)牙髓炎(ii)去除壞死的牙髓和生物膜，然后形成一個(gè)大腔以適應(yīng)患者特定的含有生物活性劑的水凝膠，該水凝膠可誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞遷移、血管生成和 ECM 沉積。

最近，從傳統(tǒng)的RCT轉(zhuǎn)向更為保守的VPT，這導(dǎo)致了對(duì)采用支架、細(xì)胞和GF的傳統(tǒng)再生醫(yī)學(xué)方法的探索。迄今為止，這尚未導(dǎo)致成功的臨床轉(zhuǎn)化。本綜述研究了基于生物活性生物材料的策略的最新進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注藥理抑制劑和表觀遺傳調(diào)控。該領(lǐng)域的一般局限性主要?dú)w因于明顯缺乏臨床相關(guān)模型、可擴(kuò)展性問題以及最近立法變化帶來的監(jiān)管負(fù)擔(dān)(圖 5)。

圖5：新型再生牙髓治療策略的轉(zhuǎn)化開發(fā)流程示意圖

結(jié)論

盡管存在這些挑戰(zhàn)，新型生物活性劑，特別是SIM和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，為轉(zhuǎn)化提供了有希望的途徑。整合HDACis、DNMTis和基于miRNA的療法為轉(zhuǎn)化提供了令人興奮的機(jī)會(huì)。此外，這種方法克服了其他生物活性化合物的高成本和劑量要求。然而，在臨床前研究中闡明表觀遺傳調(diào)節(jié)的機(jī)制和長(zhǎng)期后果對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。歐洲醫(yī)療器械法規(guī) (MDR) 的最新更新與牙髓保存策略非常契合，從患者為中心的角度出發(fā)。然而，審批流程延長(zhǎng)、中小企業(yè)資源有限以及缺乏足夠的審批基礎(chǔ)設(shè)施對(duì)轉(zhuǎn)化提出了重大挑戰(zhàn)。總之，需要跨學(xué)科的努力來解決生物學(xué)問題，例如血液供應(yīng)不足、壞死根管系統(tǒng)內(nèi)的感染管理無效以及后勤障礙，包括模型相關(guān)性、可擴(kuò)展性和監(jiān)管限制。解決這些問題對(duì)于充分利用基于生物活性生物材料的策略的潛力至關(guān)重要。

原文信息

The title of the article is “Tissue engineering approaches for dental pulp regeneration: The development of novel bioactive materials using pharmacological epigenetic inhibitors”

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.06.012