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企業(yè)Stemline Therapeutics尋求擬定的ORSERDUT (elacestrant)片劑批準(zhǔn)，用于治療-陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Elacestrant是一種選擇性雌激素受體拮抗劑，在IND-124748下開發(fā)的新分子實(shí)體。Elacestrant 二鹽酸鹽是一種BCS 4類藥物。擬定的Elacestrant片是一種速釋制劑，未刻?，淺藍(lán)色薄膜包衣片劑，含有86mg或345mg的elacestrant（游離堿）。支持本NDA的臨床包括關(guān)鍵階段3研究（RAD1901-308）和2個(gè)支持階段1研究（研究005和研究106）和關(guān)鍵BE研究（RAD1901-116）。

本文主要內(nèi)容來自于FDA的審評(píng)報(bào)告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32頁。

生物藥劑審評(píng)的重點(diǎn)評(píng)估包括（i）擬定的溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)的充分性，（ii）貫穿整個(gè)藥物產(chǎn)品開發(fā)的橋接，以及（iii）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

（1）溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)

下表所示為擬定的溶出方法和修訂后的溶出接受標(biāo)準(zhǔn)，被批準(zhǔn)用于elacestrant片的放行和穩(wěn)定性溶出測試。

（2）制劑開發(fā)過程中的橋接

與關(guān)鍵臨床3期藥品相比，擬定的商業(yè)Elacestrant片具有不同的配方和不同的生產(chǎn)場地，臨床和商業(yè)藥品之間的橋接是基于關(guān)鍵臨床BE研究[RAD1901-116]建立的。

（3）生物藥劑學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

BCS分類：

企業(yè)說明，elacestrant二鹽酸鹽是一種BCS 4類藥物，具有低溶解度和低滲透率，因?yàn)楦鶕?jù)Caco-2細(xì)胞分析，在較高的pH值（pH 6.8下約為0.01毫克/毫升）和低滲透性（分別為0.17×10-6和100米處為0.89×10-6厘米/s）。

溶解度：

申請(qǐng)人提交了不同pH值下的二鹽酸二酯藥物的溶解度數(shù)據(jù)（表1）。

Elacestrant 二鹽酸鹽具有pH依賴性，在擬定的溶出介質(zhì)（0.01 N HCI，pH 2.0）中觀察到最高的平衡溶解度（52.01 mg/mL）。溶解度數(shù)據(jù)與所述藥物的BCS類別一致，在pH值為5.85時(shí)溶解度為0.05，pH值為0.01毫克/毫升，而單個(gè)400mg劑量的最低溶解度為250毫升中的1.6毫克/毫升。

滲透性：在藥物濃度為10和100 uM時(shí)，吸收（頂端到基底側(cè)）滲透率為0.17和0.89×10-6厘米/秒，在1uM、10um和100uM濃度的Elacestrant 下分別測量分泌（基底向到頂端）滲透率為0.86、0.22和0.61×10-6厘米/秒。在10uM和100uM的Elacestrant濃度 的Caco-2細(xì)胞中，流量比分別為1.3和0.7，這表明Elacestrant不是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，例如P-糖蛋白（P-gp；10至100 uM時(shí)的流量比<2）。

Elacestrant 的口服吸收很快（達(dá)到最大濃度的時(shí)間[最大]<4小時(shí)），絕對(duì)生物利用度約為10%。根據(jù)標(biāo)簽，大約81.5%，劑量不變，在單次口服345mg放射性標(biāo)記的Elacestrant 后，在尿液中恢復(fù)了7.53%的劑量。

溶出方法

擬定的溶出方法參數(shù)（表2）是根據(jù)Elacestrant片劑的常規(guī)QC測試（完整和耐用的溶出和區(qū)分力）的適用性來選擇的。請(qǐng)參閱藥物開發(fā)3.2.P.2.2.中總結(jié)的溶出方法開發(fā)研究。

溶出接受標(biāo)準(zhǔn)修訂為從XX分鐘的Q點(diǎn)至30min的Q點(diǎn)，Q值不變。具體可參考關(guān)于在有關(guān)片劑硬度控制充分性的意見中。

圖1:100mg規(guī)格預(yù)注冊(cè)批次19267-142批（擬商業(yè)化處方F）和增加壓片壓力片劑批次的溶出曲線

圖2:400mg規(guī)格預(yù)注冊(cè)批次19267-279批（擬商業(yè)化處方F）和增加壓片壓力片劑批次的溶出曲線

「解讀」Elacestrant是一種溶解度pH值依賴型化合物，在酸性pH1.2-4.5，溶解度比較大，在pH5.8時(shí)溶解度急劇降低，同時(shí)體外滲透性研究表明，其滲透性較低，因此，Elacestrant可歸類為BCS 4類化合物。

針對(duì)難溶化合物，其溶出方法開發(fā)通常情況下，需要找到一定區(qū)分力的方法，用于區(qū)分制劑參數(shù)變化或者原料藥粒度變化得到的制劑。

企業(yè)擬定的溶出方法得到了FDA的同意，接受標(biāo)準(zhǔn)Q值也得到了同意，只是Q值時(shí)間點(diǎn)被FDA要求設(shè)定在30分鐘。理由是根據(jù)企業(yè)展示的關(guān)于壓片壓力參數(shù)改變得到的邊界批次，其中400mg規(guī)格在高、中壓力下的批次，30分鐘小于等于80%，100同規(guī)格在高壓力下的批次，30分鐘小于80%，推測企業(yè)在NDA擬定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，Q點(diǎn)的時(shí)間應(yīng)在35分鐘或者40分鐘，Q值為80%。但FDA參考企業(yè)的邊界批次數(shù)據(jù)，要求企業(yè)的Q點(diǎn)時(shí)間收嚴(yán)為30分鐘，其它不變。

另外企業(yè)擬定的溶出介質(zhì)是0.01NHCl，pH2左右?？梢钥闯觯現(xiàn)DA沒有強(qiáng)性要求溶出方法的pH值定在1.2，4.5，或者6.8，而是認(rèn)可了企業(yè)提供的溶出方法開發(fā)數(shù)據(jù)。