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NDA 代號
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217639
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申請人
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Stemline Therapeutics, Inc.
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劑型
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片劑
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規(guī)格
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345mg和86mg
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途徑
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口服
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每日最大劑量
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345mg
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原研/OTC
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原研
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擬定適應(yīng)癥
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ORSERDU是一種選擇性雌激素受體拮抗劑，用于治療內(nèi)分泌治療后疾病進展絕經(jīng)后女性和男性，陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，
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產(chǎn)品描述
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345mg：速釋，淺藍色，無刻?，橢圓形薄膜包應(yīng)雙凸片，一面印有“MH”，另一面無印字。
86mg：速釋，淺藍色，無刻?，橢圓形薄膜包應(yīng)雙凸片，一面印有“MH”，另一面無印字。
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聯(lián)合包裝產(chǎn)品信息
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無
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包裝信息
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Elacestrant，紅外薄膜包衣片劑、86mg和345mg包裝在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，帶有兒童防護（CRC）封口，并帶有感應(yīng)熱密封襯。
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儲存條件
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在20°C至25°C（68°F至77°F）下儲存。允許在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[見USP控制室溫]
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企業(yè)Stemline Therapeutics尋求擬定的ORSERDUT (elacestrant)片劑批準，用于治療-陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Elacestrant是一種選擇性雌激素受體拮抗劑，在IND-124748下開發(fā)的新分子實體。Elacestrant 二鹽酸鹽是一種BCS 4類藥物。擬定的Elacestrant片是一種速釋制劑，未刻?，淺藍色薄膜包衣片劑，含有86mg或345mg的elacestrant（游離堿）。支持本NDA的臨床包括關(guān)鍵階段3研究（RAD1901-308）和2個支持階段1研究（研究005和研究106）和關(guān)鍵BE研究（RAD1901-116）。
本文主要內(nèi)容來自于FDA的審評報告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32頁。
與原料藥粒度相關(guān)的溶出方法區(qū)分力考察
基于PSD數(shù)據(jù)（參考模塊3.2.P.2中表4）對于已用于臨床批次片的API批次，PSD值的范圍分別為D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。擬定的溶出方法尚未展示出區(qū)分最小粒度原料藥生產(chǎn)的片劑（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料藥生的片劑（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。盡得早期批次存在變異，但在粒度范圍內(nèi)原料藥生產(chǎn)的所有臨床批次片劑的溶出在30分鐘都大于擬定的Q值。因此FDA建議原粒度范圍設(shè)定在多批次均值上下3倍SD范圍，如此體現(xiàn)臨床批次用到的原料藥粒度范圍特性。
溶出方法驗證
擬定的QC溶出方法已就色譜法進行了驗證。溶出方法參數(shù)的耐用性（0.01 N HCI與XX N HCI）和槳速（XX rpmvs 75 rpm）在兩種規(guī)格片劑得到了驗證。在臨床和注冊/穩(wěn)定性批次上，擬定溶出方法的溶出數(shù)據(jù)證明了方法的可重復(fù)性、可重現(xiàn)性和耐用性。
溶出標準
企業(yè)提定的溶出接受標準為Q=XX%（XX分鐘）被認為是寬松的，不被FDA接受。在補充的資料中（SDN-29），企業(yè)澄清到，關(guān)鍵BE批次是2020年12月生產(chǎn)的，臨床試驗使用時間為2021年4月至7月。
在補充資料中（SDN-43）中，企業(yè)接受了FDA建議，并將溶出接受標準修訂為“30分鐘，NLTXX（Q）”。企業(yè)更新了P.5.1章節(jié)，包括新擬定的質(zhì)量標準，F(xiàn)DA認為補充的資料是是充分的。
溶出方法和接受標準的臨床相關(guān)性（例如，IVIVR，IVIVC，計算機模型，體內(nèi)小范圍）
數(shù)據(jù)評估不同處方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，對兩種具有不同片劑硬度的400mg擬商業(yè)配方進行了評估（表3）（在空腹或進食條件下），并與臨床3期臨床批次（在進食條件下）進行了比較。兩種變更片劑的PK結(jié)果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或進食條件下是一致的，與臨床3期臨床批次（在進食條件下）對比，其是滿足生物等效性標準。低硬度擬商業(yè)片劑和臨床3期片劑的溶出曲線圖（圖3）在15分鐘內(nèi)完全溶出，而高硬度擬商業(yè)片劑在30分鐘內(nèi)完全溶出。這表明30分鐘前溶出差異不太可能影響體內(nèi)性能，因為盡管片劑硬度不同，處方也發(fā)生了變化，但3種不同工藝批次被證明會產(chǎn)生類似的PK結(jié)果。
圖3:Elacestrant 劑片，400mg，中試PK的低硬度和高硬度原型（處方E）及臨床3期對比批次（配方D）的溶出曲線
表3:中試PK（RAD1901-112）原型（處方E，批次M11145和M11152）和臨床3期對比批次（配方D：批次CDYDC）片劑的硬度，400mg
處方橋接
表4列出了所有臨床試驗處方的列表。該表概述了該藥物開發(fā)過程中所做的變更，以及早期臨床、1期和3期（處方D）、中試PK（處方E）和擬業(yè)商業(yè)化處方（處方F）之間的比較。最終的商業(yè)化處方（處方F）有不同的處方和生產(chǎn)場地。基于關(guān)鍵臨床BE研究[RAD1901-116]，建立了臨床和擬商業(yè)化藥物之間的橋接。
「解讀」
盡管Elacestrant屬于難溶性化合物，在可預(yù)見的溶出方法開發(fā)中，所有臨床批次，其原料藥粒度各有不同，但沒有顯示出可見的溶出區(qū)分行為，在30分鐘都滿足擬定的Q值。因此FDA建議，原料藥的粒度接受標準使用多批臨床批次的平均值加減3倍的SD值。
企業(yè)接受FDA的建議，修訂了溶出方法Q值時間點，并更新了M3模塊中相應(yīng)的質(zhì)量標準和方法章節(jié)內(nèi)容。
企業(yè)同時對比了不同臨床階段，不同處方，以及不同硬度的片劑溶出曲線數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)低硬度，中等硬度的溶出曲線基本相擬，高硬度的溶出在前30分鐘表現(xiàn)出明顯的差異，但在30分鐘都滿足擬定的接受標準；上述三種批次在PK研究中沒有表現(xiàn)出明顯的差異，即PK數(shù)據(jù)相似。從中可以看出即使體外溶出表現(xiàn)出了不同的批次，體內(nèi)PK數(shù)據(jù)沒有差異，說明溶出表現(xiàn)與臨床沒有相關(guān)性，即溶出方法開發(fā)考慮為質(zhì)量控制，即可滿足方法要求，不必要考慮體內(nèi)的相關(guān)性。
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