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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-05 18:28
剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《高密度脂蛋白膽固醇測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
高密度脂蛋白膽固醇測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于以分光光度法原理，采用直接法對人血清或血漿中的高密度脂蛋白膽固醇進(jìn)行定量檢測的試劑（盒）。
本指導(dǎo)原則不適用于干化學(xué)類檢測試劑。不適用于單獨(dú)注冊的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。
二、注冊審查要點(diǎn)
注冊申報資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的相關(guān)要求。
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)名稱，如高密度脂蛋白膽固醇；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如直接法-選擇抑制法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出。
2.分類依據(jù)
根據(jù)《體外診斷試劑分類目錄》，高密度脂蛋白膽固醇產(chǎn)品類別為：Ⅱ-12用于酯類檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。
3.注冊單元劃分
按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的高密度脂蛋白膽固醇測定試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。
4.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史、其他需說明的內(nèi)容等。
其中，需注意以下內(nèi)容：
1.產(chǎn)品描述
應(yīng)明確產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，校準(zhǔn)品（如有）的制備方法及溯源、定值情況，質(zhì)控品（如有）的制備方法及賦值情況等。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異描述。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體測定予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。
與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、溯源情況、主要性能指標(biāo)、預(yù)期用途、使用方法、臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的差異。
2.預(yù)期用途
產(chǎn)品用于體外定量檢測人血清或血漿中的高密度脂蛋白膽固醇的含量。
高密度脂蛋白膽固醇是高密度脂蛋白分子所攜的膽固醇，高密度脂蛋白從細(xì)胞膜上攝取膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化而成膽固醇酯，然后再將攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白膽固醇占人膽固醇總量的20%~30%，它主要是由肝臟合成，由載脂蛋白、磷脂、膽固醇和少量脂肪酸組成。
高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，它主要通過促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)抗動脈粥樣硬化。高密度脂蛋白膽固醇降低常見于心腦血管病如冠心病、高甘油三酯血癥，肝功能損害如急慢性肝炎、肝硬化、肝癌，糖尿病等，其減低可作為冠心病的危險指標(biāo)。
應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品預(yù)期使用者和預(yù)期使用環(huán)境。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
參照GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險管理活動。申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。
2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單
說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。
對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告
申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標(biāo)和檢驗方法。
3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)
產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。
3.2.產(chǎn)品技術(shù)要求
3.2.1主要性能指標(biāo)
高密度脂蛋白膽固醇測定試劑作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、精密度、準(zhǔn)確度等，如試劑盒內(nèi)包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)至少包含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果。產(chǎn)品技術(shù)要求可參照YY/T 1254《高密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》（如適用）、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》（如適用）的要求。
具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。
3.2.2檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.3產(chǎn)品檢驗報告
在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。高密度脂蛋白膽固醇測定試劑產(chǎn)品目前尚無注冊檢驗用體外診斷試劑國家標(biāo)準(zhǔn)品，如果申報試劑今后有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。可提交以下任一形式的檢驗報告：
3.3.1申請人出具的自檢報告。
3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告。
如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。
4.分析性能研究
申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。
分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）、正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析靈敏度、空白吸光度等項目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。建議申請人依據(jù)《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》開展研究。如申報產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗證。
性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點(diǎn)、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品等。
對于本試劑，建議主要對以下分析性能進(jìn)行研究：
4.1樣本穩(wěn)定性
申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、允許的凍融次數(shù)（如適用）、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件(如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)說明。
4.2適用的樣本類型
血清、血漿（抗凝劑）是高密度脂蛋白膽固醇測定的適宜樣本。申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如果申報產(chǎn)品適用于血清和血漿，可采用一定數(shù)量血清、血漿同源樣本進(jìn)行對比試驗的方法，證明不同樣本類型是否可比。樣本量應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義。
如果樣本的采集、處理方式存在差別，例如適用于不同采血管、不同處理方式，應(yīng)分析這些差別的潛在影響并進(jìn)行針對性的分析性能驗證。
4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）
申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。申請人應(yīng)提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。
可參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》、YY/T 1709《體外診斷試劑用校準(zhǔn)物測量不確定度評定》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》的要求，提供校準(zhǔn)品溯源以及校準(zhǔn)品定值及不確定度計算的相關(guān)資料?？蓞⒄誝Y/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》、《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》的要求，提供質(zhì)控品的賦值資料。
如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。
4.4正確度
正確度（trueness）指無窮多次重復(fù)測量所得量值的平均值與一個參考量值間的一致程度。正確度由系統(tǒng)測量誤差決定，通常用偏倚表示。對測量正確度的評價方法包括：使用參考物質(zhì)的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。
4.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評價
采用至少兩個濃度的參考物質(zhì)，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。如參考物質(zhì)只有一個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價，結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。
推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。
4.4.2方法學(xué)比對
采用申報試劑與合理的比較測量程序同時檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計，進(jìn)行申報試劑的正確度評價。比較測量程序可選擇同類試劑或者參考測量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間。在性能建立時，建議對每個樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評價醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。
在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比較測量程序進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。
4.5精密度
精密度由隨機(jī)測量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度一般包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。應(yīng)考慮運(yùn)行、時間、操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次、校準(zhǔn)品、地點(diǎn)、環(huán)境條件等影響精密度的條件，設(shè)計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本
4.6空白限、檢出限及定量限
申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法建立和驗證空白限（LoB）、檢出限（LoD）、定量限（LoQ）并提交相應(yīng)研究資料。
LoB、LoD、LoQ的建立需分別選擇多個獨(dú)立樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。LoB、LoD、LoQ的驗證需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則建立的LoB、LoD、LoQ得到驗證。
4.7分析特異性
應(yīng)評估分析待測樣本中和試劑使用過程中潛在干擾物質(zhì)，并對干擾程度進(jìn)行量化。
常見的干擾物質(zhì)包括但不限于膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、乳糜微粒、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、抗壞血酸、常用藥物及其代謝物（如噻嗪類藥物、他汀類藥物等）、膳食物質(zhì)等，亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。
干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，至少采用臨床樣本中的最高濃度（最差情形）進(jìn)行干擾篩查或驗證。樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義。待評價的高密度脂蛋白膽固醇樣本濃度建議采用至少2個分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。
4.8線性區(qū)間、測量區(qū)間及可報告區(qū)間
申請人應(yīng)評估申報產(chǎn)品的線性區(qū)間、測量區(qū)間及可報告區(qū)間并提交研究資料。
4.8.1 線性區(qū)間
線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值濃度的樣本按比例精確配制的一系列不同濃度的樣本。線性區(qū)間建立時，需配制出較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。
驗證線性區(qū)間時，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個不同濃度，每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計算其平均值，求出線性方程。
4.8.2測量區(qū)間及可報告區(qū)間
測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。
如對超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間。
4.9 空白吸光度
用試劑盒測試空白樣本，記錄試劑盒參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長下的吸光度值，應(yīng)符合申請人規(guī)定的要求。
4.10分析靈敏度
試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度變化率（ΔA）應(yīng)符合申請人給定范圍。
5.穩(wěn)定性研究
一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。
5.1實(shí)時穩(wěn)定性（貨架有效期）
提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。
5.2使用穩(wěn)定性
提交申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)、質(zhì)控頻率及校準(zhǔn)、質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。
5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性
提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。申請人可設(shè)置多種環(huán)境因素及其序列變化來模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”。產(chǎn)品運(yùn)輸后需保存至有效期末，檢測結(jié)果仍能滿足產(chǎn)品性能指標(biāo)的要求。
6.參考區(qū)間
高密度脂蛋白膽固醇目前無發(fā)布實(shí)施的臨床檢測參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)，申請人可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》，通過建立或驗證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間。
當(dāng)采用驗證的方法確定申報產(chǎn)品參考區(qū)間時，需首先判斷是否滿足指導(dǎo)原則中的驗證條件，如不能滿足，申請人需建立自己的參考區(qū)間。
無論是采用建立還是驗證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間，都要確保參考區(qū)間的可溯源性。記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計分析方法等。
7.其他資料
7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料
資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時提交。
主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。
生產(chǎn)工藝的研究資料包括各組分的配制、分裝和凍干（如有）等，可提供生產(chǎn)工藝流程圖，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。
提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的定值記錄和質(zhì)控品的賦值記錄。
7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料（如適用）。
（四）臨床評價資料
高密度脂蛋白膽固醇測定試劑預(yù)期用于高膽固醇血癥、冠心病和動脈粥樣硬化的輔助診斷時，屬于列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的項目，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評價。申請人也可通過臨床試驗的方式進(jìn)行臨床評價。
若產(chǎn)品的預(yù)期用途超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》中的描述，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，提交臨床試驗的相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
進(jìn)口試劑應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品原文說明書，中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書一致，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。
以下僅對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。
1.【產(chǎn)品名稱】
通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：高密度脂蛋白膽固醇測定試劑（直接法-選擇抑制法）。
2.【包裝規(guī)格】
注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如有貨號，可增加貨號信息。
3.【預(yù)期用途】
3.1說明試劑用于體外定量測定人血清和（或）血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。
3.2詳細(xì)說明預(yù)期用途，包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等。對高密度脂蛋白膽固醇進(jìn)行背景介紹，說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況，說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。
4.【檢驗原理】
結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：
如：血清中乳糜微粒（CM）、低密度脂蛋白（LDL）及極低密度脂蛋白（VLDL）在多聚陰離子及反應(yīng)抑制劑作用下表面被遮蔽，HDL-C與表面活性劑、反應(yīng)促進(jìn)劑在膽固醇酶試劑作用下參與Trinder反應(yīng)可測定高密度脂蛋白膽固醇的含量。
5.【主要組成成分】
說明試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、裝量，各成分在組分中的濃度、比例等信息。說明不同批號試劑中各組分是否可以互換。如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)明確基質(zhì)成分，校準(zhǔn)品注明定值及其溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值和靶值范圍。
對于非試劑組分，如試驗用耗材、定值單（靶值單）（如適用）等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
試劑盒中不包含但對該項檢測必需的試劑，應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）等信息。
6.【儲存條件及有效期】
應(yīng)明確產(chǎn)品貨架保存條件和有效期。
若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。若各組分的有效期不同，則試劑的有效期為最短保存時間。
明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、凍融次數(shù)、機(jī)載穩(wěn)定性（如適用）等。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。以上信息應(yīng)與產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料中結(jié)果一致。
注明“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期/有效期見標(biāo)簽”的字樣。
注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。
7.【適用儀器】
說明適用的儀器及其型號，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。
8.【樣本要求】
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、樣本收集過程中的注意事項、保存期限及保存條件、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對高密度脂蛋白膽固醇濃度造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。
9.【檢驗方法】
詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：
9.1樣本的處理過程。試劑的配制等。
9.2詳細(xì)描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗條件，如：溫度、測定波長、試劑用量、樣本用量、反應(yīng)時間等以及試驗過程中的注意事項。
9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項。校準(zhǔn)有效期及需要重新校準(zhǔn)的情況。推薦的校準(zhǔn)周期等。
9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.5檢驗結(jié)果的計算或讀取：應(yīng)明確檢驗結(jié)果的計算或表達(dá)方法。
10.【參考區(qū)間】
明確常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明建立或驗證參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計學(xué)方法。
建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗結(jié)果的解釋】
11.1應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。
11.2說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行復(fù)測或確認(rèn)試驗，以及在復(fù)測或確認(rèn)試驗時需要采取的樣本處理方式。
11.3若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。
12.【檢驗方法的局限性】
說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
此項內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價資料的總結(jié)。
13.1概括描述每項分析性能研究如準(zhǔn)確度、精密度、靈敏度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析特異性等項目的研究方法和結(jié)果。
13.2概括描述臨床評價的方法和結(jié)果。
14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
14.1注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。
14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。
14.3如該產(chǎn)品含有人源或動物源、微生物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的測定，但截至目前，沒有任何一項測定可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。廢棄物的處理方式。對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進(jìn)行處理。
15.【標(biāo)識的解釋】
說明書和標(biāo)簽中如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。
16.【參考文獻(xiàn)】
注明引用的參考文獻(xiàn)。書寫格式可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
（六）質(zhì)量管理體系文件
申請人應(yīng)當(dāng)在申請注冊時提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料，主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件等內(nèi)容。
三、參考文獻(xiàn)
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[9]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2022年第8號[Z].
[10]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[11]GB/T 21415-2008,體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性[S].
[12]YY/T 1254-2014,高密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）[S].
[13]YY/T 1549-2017,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].
[14]YY/T 1662-2019,生化分析儀用質(zhì)控物[S].
[15]YY/T 1709-2020,體外診斷試劑用校準(zhǔn)物測量不確定度評定[S].
來源：國家藥監(jiān)局
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