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近年，越來越多的人工骨產(chǎn)品被用于醫(yī)療美容注射。這類骨科產(chǎn)品基本分為磷酸鈣和生物玻璃兩類，而磷酸鈣又主要分為羥基磷灰石（hydroxyapatite，下文簡稱HAp）與磷酸三鈣（Tricalcium phosphate，下文簡稱 TCP）。

磷酸三鈣包括 α-TCP 和 β-TCP，α-TCP 是由 β-TCP 加熱或通過適當組成的非晶態(tài)前體熱結晶形成的，β - α 相變分別發(fā)生在1125°C，在元素雜質存在的情況下，這個溫度變化范圍非常廣泛。α-TCP 具有單斜晶系結構，而 β-TCP 屬于三方晶系。α-TCP 的溶解性較高，能夠迅速水解為鈣缺乏的羥基磷灰石。

有人在犬背部肌肉中注射了 α-TCP 與 β-TCP。注射后的任何時間內，α-TCP 多孔支架的內部都沒有看到骨形成的痕跡，也沒有巨細胞/巨噬細胞；相反，術后第30天 β-TCP 的孔內有一定數(shù)量的細胞長入，一些樣本在150天結束時在多孔支架內發(fā)現(xiàn)有新骨形成，但支架內的骨組織中沒有骨髓的痕跡，并且骨細胞的數(shù)量不足。盡管α-TCP和β-TCP材料的形狀、化學組成和合成過程幾乎是完全相同的，但它們的高低溫相差異導致了不同細胞攀爬長入、骨生成的能力。

今天我們主要來介紹一下 β-TCP。

TCP 的基本信息

我們之前的文章曾介紹過，HAp植入物通常是通過高溫燒結或通過微波水熱處理合成的，而且其鈣磷原子比（1.67）非常接近天然骨骼。高溫合成的 HAp 有很高的結晶度（高于天然的骨），在化學上更穩(wěn)定，因此在植入時通常被認為不可降解或者降解極為緩慢。這也是 HAp 微球在用于醫(yī)美注射時引起最常見的擔憂和爭議。此外，用于骨修復材料時，缺乏降解性可能導致骨骼畸形，以及由于脆度較高而增加骨折風險。

與燒結的 HAp 相反， β-TCP的鈣磷比是 1.5，這個比率使其化學上不穩(wěn)定，更容易被溶解吸收，溶解度接近天然的骨成分。然而，β-TCP 在單純的生理鹽水中是不溶的，但是可以通過細胞引起局部酸化來溶解，這種溶解/降解機制在 HAp 上面也是同樣存在的，HAp 比 β-TCP 更加不耐酸。

在過去的幾年里，與β-TCP 相關的研究每年有數(shù)百篇，尤其是在 2005 年之后，大量的研究推動了β-TCP 的研究，這些文章主要是和骨修復領域相關。

理化性質

β-TCP 是磷酸鈣（CaP）的一種高溫相，通常通過無定形磷酸鈣或鈣缺乏的羥基磷灰石在650-750°C以上合成。純 β-TCP 是一種白色固體，其顏色可能會因雜質的存在而改變，如，摻雜錳的β-TCP呈強烈的粉紅色，摻雜銅則呈藍色。

β-TCP 屬三方晶系，一個 β-TCP 晶胞包含 63 個鈣（Ca）原子和 42 個磷酸根（PO4）基團，如下圖所示。

如上文所述，TCP 和 HAp 具有不同的鈣磷原子比（Ca/P）。HAp 在體溫下是最穩(wěn)定和最不溶的，Ca/P化學計量比為1.67，非常接近天然骨骼，而 TCP 是較不穩(wěn)定和具有吸收性，Ca/P 比為1.5。由于 Ca/P 影響生物陶瓷的溶解度和吸收性，它也影響復合材料中離子的釋放，如Ca2+離子。鈣活性是生物活性過程中最重要的點之一，TCP 和 HAp 這類生物陶瓷就是利用鈣離子的釋放來促進成骨性。

β-TCP 的降解

體外結果確實表明，β-TCP 在pH 7.4的模擬體液中不溶解，甚至在pH 6.0時也可能不溶解。研究發(fā)現(xiàn)，β-TCP 在植入后不會自發(fā)溶解，而是通過涉及巨噬細胞和多核巨細胞（MNGCs）的細胞介導過程被吸收。這種降解機制同理也發(fā)生在 HAp 上。

破骨細胞向局部釋放乳酸及檸檬酸等，在酸性條件下，骨內無機礦物質自皺褶緣吞飲，于皺褶緣基質內形成一些吞飲泡或吞噬泡。于破骨細胞內，無機質被降解，以鈣離子的形式排入血流中。無機質的丟失使骨基質內的膠原纖維裸露，破骨細胞分泌多種溶酶體酶，特別是組織蛋白酶K和膠原溶解組織蛋白酶。破骨細胞離開骨表面后，其皺褶緣消失，細胞內發(fā)生變化，進入靜止期。

如下圖左所示，在狒狒體內植入6個月后的 β-TCP 多孔顆粒的組織學切片：紫色的區(qū)域對應植入的 β-TCP。兩個白色箭頭顯示 TRAP 陽性的多核巨細胞（深紅色的圓點），也可稱為破骨細胞（骨吸收細胞），可以看到這些破骨細胞已經(jīng)將 β-TCP “啃”掉一大塊。下圖右可見到細胞內被吞噬的顆粒（黑色箭頭）。

MNGCs 附著在 β-TCP 表面，在接觸面打開細胞膜，并分泌酸性物質，使局部pH值降低3-4。由于 β-TCP 的溶解度隨著pH值的降低而迅速增加，導致 β-TCP 在局部被溶解。

這些破骨細胞不僅在顆粒表面攻擊 β-TCP，還吞噬在該過程中脫落的 β-TCP 顆粒。如上圖左，整個灰色部分都是光滑的 β-TCP 表面，而白色條帶是經(jīng)過破骨細胞“酸腐蝕”后的“疤痕”。白色矩形框放大即是上圖右，在破骨細胞“腐蝕”后，通常可見垂直于表面的針狀結構。上圖右白色箭頭指向未被破骨細胞破壞的 β-TCP 區(qū)域（光滑、完整）；黑色箭頭顯示了一些被破骨細胞優(yōu)先攻擊的顆粒邊界（粗糙、針狀、殘缺）。

這種降解是由外至內的，在表面致密（例如上圖左面這種表面光滑的顆粒）的顆粒上，這種降解時間通常需要更久，因為破骨細胞接觸到的面積有限，但同時它也會有更加溫和的炎癥反應，這類致密的表面通常都有更低的比表面積，其生產(chǎn)工藝中也包括更高的燒結溫度；與此相反，粗糙的顆粒有更高的比表面積，能夠與之接觸的破骨細胞數(shù)量更多，腐蝕的速度更快，因此降解更迅速，但也有更強烈的炎性反應，但相對地，這種炎癥也可能會導致更高的膠原蛋白生成。這與我們之前的研究與期望相符。

下一步，就可以通過深入研究，用不同比表面積、尺寸、粒徑的微粒（微球）配成混合制劑，就可以獲得同時具備良好的降解周期、不良反應、膠原再生的適用于面部注射的 β-TCP 復合粉劑了。

軟組織填充劑

β-TCP 和 HAp 微球同樣作為膠原再生材料，加上一個良好的凝膠載體就可以作為面部注射材料了。尤其可以利用 β-TCP 的多孔，讓其吸附一些帶有營養(yǎng)成分的凝膠，比如PRP。有研究者使用微孔 β-TCP 混合自體血小板（下文簡稱TCP-PRP）作為填充劑，分別注射到10只6-8周齡的黑毛雌性小鼠一側臉頰；另一側作為對照，在8周后進行組織學評估。

結果如上圖顯示，直徑 4mm 的 TCP-PRP 被軟組織包裹，整個植入物分布在真皮和骨骼之間；β-TCP 形成一團聚集體，不規(guī)則地分布在網(wǎng)狀真皮的整個橫截面，TCP-PRP 的分布也可以通過注射后的積極按摩來調整。β-TCP 的擴散在與皮膚垂直的方向上更加受限（即上圖右中的縱向），這可能是因為真皮細胞排列相當緊致，這也代表想要將任何含有微球的凝膠注射至真皮層是非常困難的。

TCP-PRP 被結締組織（CT）所包裹（如上圖），沒有觀察到肌成纖維細胞的誘導。沒有檢測到肉芽腫，有一些孤立的巨噬細胞隨機分布在真皮中。

下圖中，皮膚結構在形態(tài)上完好無損，注射所有 TCP-PRP 的區(qū)域都沒有引起炎癥，代表β-TCP 的惰性和生物相容性。

需要注意的是，下圖中打在骨上方的 TCP-PRP 招募了成骨細胞形成了新骨（NB），所以如果只是想要刺激真皮增厚，而非是骨相的填充，那么一定要謹慎操作注射深度。

TCP-PRP 中的 β-TCP 直徑為20-30 μm，具有生物相容性、可生物降解性和免疫學惰性。而PRP 是天然的營養(yǎng)來源，頻繁地用于骨修復、醫(yī)美、生發(fā)等領域，β-TCP 的多孔性可以吸收 PRP 中的營養(yǎng)成分并緩慢釋放它們。這些營養(yǎng)加上 β-TCP 顆粒本身的刺激，使得這種材料一定會導致較高的再生能力。

組織形態(tài)測量學顯示組織厚度為 4±0.6 mm，每個視野中的成纖維細胞數(shù)量為 57±7 個。在空白對照組中，組織厚度為 1.5±0.2 mm，每個視野中的成纖維細胞數(shù)量為 37±4 個。所有實驗組均顯示出組織厚度的增加。相比空白對照組，TCP-PRP 組中的組織厚度和每個視野中的成纖維細胞數(shù)量存在更高且具有高度統(tǒng)計學意義的差異。

β-TCP 如同 HAp 微球一樣，免疫反應極低，惰性高，通過機械轉導力，能溫和且持久地引起體積增加，促進膠原的生成，這種生物刺激安全且自然。此外，研究者還觀察到靠近原生骨的新骨形成，但這種觀察在實心的 HAp 微球上很難得。

我們在之前的文章中曾經(jīng)推論過，生物陶瓷類物質誘導骨生成，其需要多個影響因子，例如比表面積、注射深度、對成骨細胞的招募能力。上文中 β-TCP 這種比較明確的成骨能力，可能和其多孔、注射深度、其本身性質有關。因此成骨性應通過多個緯度來控制，比如控制燒結溫度，這種材料具有更高的開發(fā)自由度，可同時往骨相和軟組織層面來開發(fā)。