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前 言

 

藥物代謝，又稱生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation），是指藥物作為外源性的物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過程。常規(guī)小分子的藥物代謝研究，通常關(guān)注代謝途徑、代謝產(chǎn)物種類、參與代謝的酶、代謝速率以及代謝種屬差異等。代謝研究的內(nèi)容非常豐富，也為理解機(jī)體對藥物的處置過程提供了關(guān)鍵信息。對于手性藥物，由于手性現(xiàn)象的存在，其代謝研究具有其特殊性。

 

以R和S代表手性藥物的一對對映異構(gòu)體。手性藥物代謝可能存在兩種情況：一種情況是R或S自身分別代謝，可能存在代謝速率差異或種屬差異，也可能對外消旋體治療效果產(chǎn)生影響；另一種情況是手性藥物可能發(fā)生特有的代謝方式-手性反轉(zhuǎn)（Chiral inversion），即可從一個對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)槠溏R像對映異構(gòu)體。手性反轉(zhuǎn)研究是手性藥物開發(fā)非常關(guān)鍵的內(nèi)容，尤其是在藥物早期研發(fā)階段，需要關(guān)注手性藥物的手性反轉(zhuǎn)特性，避免影響手性藥物研發(fā)方向。

 

圖1. 手性藥物立體選擇性代謝

 

1、對映異構(gòu)體自身代謝

 

1、一對對映異構(gòu)體的代謝存在代謝速率差異和種屬差異。

 

表1是一些上市藥物的一對對映異構(gòu)體（標(biāo)示為R和S構(gòu)型），研究者分別在體外代謝體系中測定清除率，并計算清除率的相對比值[1]。若清除率比值大于或小于1，說明這對對映異構(gòu)體代謝速率存在差異。從數(shù)據(jù)可以看出，這些藥物R構(gòu)型和S構(gòu)型的體外代謝清除率存在明顯差異，最高差異可達(dá)8.88倍。假如以消旋體給藥，R構(gòu)型和S構(gòu)型的體內(nèi)暴露量可能存在較大差異。此外從表格數(shù)據(jù)可以看到，非洛地平的一對對映異構(gòu)體在不同種屬肝微粒體中，清除率比值也存在差異，在人肝微粒體中R構(gòu)型代謝快于S構(gòu)型，但在大鼠和犬肝微粒體中S構(gòu)型代謝快于R構(gòu)型，說明其代謝存在種屬差異。

 

表1. 一對對映異構(gòu)體藥物在體外代謝體系中的清除率比值[1]

 

2、一對對映異構(gòu)體的立體選擇性代謝可對外消旋體的治療效果產(chǎn)生影響。

 

異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）與劑量相關(guān)的主要副作用之一是尿毒性，由脫氯甲基化（Dechloromethylation）的分解產(chǎn)物引起。脫氯甲基化途徑是產(chǎn)生有效成分的4-羥基化途徑（4-hydroxylation）的競爭代謝途徑。生成活性的4-羥基化代謝產(chǎn)物時，R-異環(huán)磷酰胺生成率比S-異環(huán)磷酰胺快3倍。產(chǎn)生毒性的脫氯甲基化代謝產(chǎn)物時，S-異環(huán)磷酰胺內(nèi)在清除率比R-異環(huán)磷酰胺高4.6倍。因此，R-異環(huán)磷酰胺的代謝譜比S-異環(huán)磷酰胺更理想，可更好地產(chǎn)生積極治療效果[2]。

 

圖2. 異環(huán)磷酰胺的立體選擇性代謝

 

2、手性反轉(zhuǎn)（Chiral inversion）評估考量

 

手性反轉(zhuǎn)是一個對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其鏡像對映異構(gòu)體的過程，此過程可能影響藥效甚至產(chǎn)生毒性對映異構(gòu)體，多個手性藥物相關(guān)指導(dǎo)文件中提到需要關(guān)注手性反轉(zhuǎn)[3-5]。我們可通過以下幾個問題來了解手性反轉(zhuǎn)。

 

1、手性反轉(zhuǎn)有方向性嗎？

 

手性反轉(zhuǎn)有方向性，大多是單向，少數(shù)是雙向。2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥是容易發(fā)生手性反轉(zhuǎn)的一類藥物。以布洛芬為例，R-型布洛芬可以轉(zhuǎn)化為S-型布洛芬，但S型不能轉(zhuǎn)化為R型[6]。S型布洛芬是布洛芬中主要起藥效的對映異構(gòu)體，它可以以更低的劑量獲得和外消旋布洛芬相當(dāng)?shù)寞熜А?/span>

 

圖3. 布洛芬手性反轉(zhuǎn)的方向性[6]

 

2、所有手性藥物都會發(fā)生手性反轉(zhuǎn)嗎？

 

不是所有手性藥物都會發(fā)生手性反轉(zhuǎn)，與結(jié)構(gòu)相關(guān)。有文獻(xiàn)提到結(jié)構(gòu)與手性反轉(zhuǎn)的關(guān)系特點：甲基α-碳上的烷基取代基的大小和手性中心甲基的存在至關(guān)重要[6]。

 

3、手性反轉(zhuǎn)都是酶促嗎？

 

影響手性反轉(zhuǎn)因素較多，常規(guī)認(rèn)為生物因素（如酶、組織類型、種屬等）可能導(dǎo)致手性反轉(zhuǎn)。在生物學(xué)過程中，酶、受體和其它結(jié)合分子可將對映異構(gòu)體識別為不同的分子實體，因為它們與結(jié)合位點的解離常數(shù)不同，從而導(dǎo)致不同的行為和相應(yīng)的藥理反應(yīng)差異[7-9]。但是一些非生物因素（如pH、溫度），也可能引起手性反轉(zhuǎn)[10]。這就提示除了要關(guān)注酶在手性反轉(zhuǎn)中的作用外，在藥物配制和樣品前處理過程中也要注意pH值、溫度及不同溶劑對手性反轉(zhuǎn)的影響。

 

圖4. 影響手性反轉(zhuǎn)的因素[10]

 

4、手性反轉(zhuǎn)如何研究？

 

手性反轉(zhuǎn)研究需要先通過手性合成或手性分離得到單一對映異構(gòu)體。體外研究可選擇制劑溶液、胃腸液、血漿、肝微粒體等體系進(jìn)行評估。孵育單一對映異構(gòu)體，并采用手性分析方法檢測一對對映異構(gòu)體在體外體系中的濃度變化。如果孵育R構(gòu)型化合物，同時檢測R和S構(gòu)型，若孵育體系中檢測到S構(gòu)型，則說明會發(fā)生手性反轉(zhuǎn)。體內(nèi)研究則選擇相關(guān)動物種屬，單一對映異構(gòu)體給藥，使用手性分析方法檢測一對對映異構(gòu)體的藥物濃度。類似體外的情況，如果采用R構(gòu)型給藥，體內(nèi)檢測到S構(gòu)型的藥物，則說明在體內(nèi)發(fā)生了手性反轉(zhuǎn)。

圖5. 手性反轉(zhuǎn)研究內(nèi)容

 

5、如何評估手性反轉(zhuǎn)的程度？

 

手性反轉(zhuǎn)率暫無統(tǒng)一計算標(biāo)準(zhǔn)，以下計算方式供參考：轉(zhuǎn)化生成的對映異構(gòu)體的AUC比上原對映異構(gòu)體與轉(zhuǎn)化生成對映異構(gòu)體二者AUC之和，兩個單一異構(gòu)體分別示例如下表。

對于手性反轉(zhuǎn)程度的界定暫無相關(guān)指導(dǎo)文件。根據(jù)《藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，如果代謝產(chǎn)物水平高于體內(nèi)總暴露量的10%時，需要對此代謝產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測。對于發(fā)生手性反轉(zhuǎn)的手性藥物，可以將轉(zhuǎn)化生成的對映異構(gòu)體作為代謝物處理。此外也有文獻(xiàn)提到，雖然存在大約5%的手性反轉(zhuǎn)，但視為沒有反轉(zhuǎn)。

 

基于以上依據(jù)，我們對手性反轉(zhuǎn)程度的評估提出了一些建議（圖6）。如果反轉(zhuǎn)率大于10%，需要在臨床前使用手性分析方法監(jiān)測兩個對映異構(gòu)體，以便與臨床階段獲得的臨床藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

 

圖6. 手性反轉(zhuǎn)程度的評估建議

 

結(jié) 語

 

在生物體內(nèi)，轉(zhuǎn)運體、酶、受體和其它結(jié)合分子可以區(qū)分不同的對映異構(gòu)體，從而導(dǎo)致生物過程中的不同反應(yīng)。手性藥物的立體選擇性代謝可產(chǎn)生不同類型和/或數(shù)量的代謝物，應(yīng)在臨床前盡早使用手性分析方法對其代謝特征進(jìn)行全面研究。單一對映異構(gòu)體藥物是目前手性藥物研發(fā)的主要形式，因為一對對映異構(gòu)體可能具有不同的生物學(xué)性質(zhì)，開發(fā)單一對映異構(gòu)體可降低未知的安全風(fēng)險，并且可以選擇優(yōu)勢單一對映異構(gòu)體獲得更好的療效。在單一對映異構(gòu)體研發(fā)早期，建議研究清楚是否可能會發(fā)生手性反轉(zhuǎn)，以及手性反轉(zhuǎn)的程度。對于消旋體藥物研究，也需要通過手性分析，確定一對對映異構(gòu)體間是否發(fā)生手性反轉(zhuǎn)，PK特征是否相同，在目標(biāo)人群中一對對映異構(gòu)體血漿暴露比例是否固定等。藥明康德藥性評價部（DMPK）擁有完善的手性分析平臺，豐富的手性藥物代謝研究經(jīng)驗，可助力提高手性藥物研發(fā)效率。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] Dion R Brocks. Drug Disposition in Three Dimensions: An Update on Stereoselectivity in Pharmacokinetics. Biopharm Drug Dispos. 2006 Nov;27(8):387–406.

 

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[3] FDA's policy statement for the development of new stereoisomeric drugs [J]. Chirality, 1992, 4(5): 338-340.

 

[4] EMA’s policy: Investigation of chiral active substances. 1994.

 

[5] Health Canada (2000) Stereochemical issues in chiral drug development.

 

[6] V Wsól 1, L Skálová, B Szotáková. Chiral inversion of drugs: coincidence or principle? Curr Drug Metab. 2004 Dec;5(6):517–33.

 

[7] Lu, H. Stereoselectivity in drug metabolism. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 149–158.

 

[8] Testa, B. Types of stereoselectivity in drug metabolism: A heuristic approach. Drug Metab. Rev. 2014, 47, 239–251.

 

[9] Tiritan, M.E.; Ribeiro, A.R.; Fernandes, C.; Pinto, M.M.M. Chiral pharmaceuticals. Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol. 2016, 1–28.

 

[10] Hassan Y. Aboul-Enein, Valliappan Kannappan and Selvakumar Kanthiah. Chiral Inversion of Pharmaceutical Drugs - Mini Review. Volume 26, Issue 15, 2023.