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嘉峪檢測網 2024-11-06 15:23
摘要 目的：調研我國GMP臨床試驗用藥品附錄（簡稱附錄）自發(fā)布以來的實施現(xiàn)狀，了解企業(yè)執(zhí)行過程中存在的問題，為附錄的有效實施提供建議。方法：采用線上問卷與現(xiàn)場調研相結合的方式對不同省份企業(yè)的實施情況進行歸納，分析企業(yè)對相關要求的執(zhí)行情況及存在的問題。結果：參與調研的企業(yè)共100家，來自10個省份，產品覆蓋面廣且具有代表性。調研顯示，大部分企業(yè)能夠符合附錄的要求，但仍有部分企業(yè)在質量管理體系的建立（8%）、共線評估（9%）、臨床試驗用藥品檔案的建立（15%）、對照藥品與試驗用藥品的相似性評價（10%）、留樣（24%）、放行（21%）方面存在不足。結論：建議申請人切實履行主體責任，貫徹附錄要求，組織更多專業(yè)性培訓提升人員綜合水平；藥監(jiān)部門發(fā)布相關的指導性文件，基于風險對臨床試驗用藥品進行專項檢查或抽樣檢驗，促進附錄要求落實落地。
臨床試驗用藥品與已上市藥品相比，往往具有生產工藝不成熟，特性、潛在作用及毒性了解不充分，關鍵質量屬性識別不充分，檢測方法研究不完善等特點。其制備過程較為復雜，涉及試驗用藥品與對照藥品（包括安慰劑或已上市藥品）的同時制備，有時可能涉及盲法操作，對包裝、貼簽等帶來更多挑戰(zhàn)。
為規(guī)范臨床試驗用藥品的生產，不同國家或組織相繼發(fā)布了臨床試驗用藥品生產質量管理規(guī)范[1]。美國FDA于1991年發(fā)布了《新藥臨床試驗用樣品技術指導原則》[2]，于2008年發(fā)布了《Ⅰ期臨床試驗用樣品生產質量管理規(guī)范》[3]，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗用藥品遵循1991年發(fā)布的指導原則與美國聯(lián)邦法規(guī)21 CFR（Code of Federal Regulations）第210部分與211部分的要求；歐盟現(xiàn)行版藥品生產質量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）《臨床試驗用藥品的生產》附錄為2017年發(fā)布[4]；我國于2022年5月正式發(fā)布GMP《臨床試驗用藥品（試行）》附錄（以下簡稱“附錄”），并自2022年7月1日起施行[5]。
臨床試驗用藥品的生產處于藥品研制環(huán)節(jié)，企業(yè)通常存在不能根據(jù)研發(fā)進度及時跟進各環(huán)節(jié)法規(guī)要求的情況[6]，此外臨床試驗用藥品生產的檢查是在藥品注冊環(huán)節(jié)開展的回顧性檢查，檢查的及時性、系統(tǒng)性有所欠缺。附錄發(fā)布以來，附錄在企業(yè)中的執(zhí)行情況尚缺乏有效的了解。本研究通過問卷調研與現(xiàn)場實地調研相結合的方式對附錄的實施情況進行調查，發(fā)現(xiàn)企業(yè)在實施過程中存在的問題與困難，為附錄的有效實施提供參考建議。
1、 臨床試驗用藥品附錄概況
附錄共包括十四個章節(jié)，五十一項條款，內容重點強調了臨床試驗用藥品與商業(yè)化藥品存在差異的地方（見表1）。
2、調研基本情況
根據(jù)附錄的基本要求，結合專家意見，調研小組討論設計了調研問卷。問卷內容主要包括臨床試驗用藥品企業(yè)質量管理體系的建立情況；制備車間的GMP符合性情況及共線生產情況；臨床試驗用藥品檔案的建立情況及其各項內容的實施情況；制備過程中的相關驗證或確認情況、盲法試驗中包裝與貼簽的管理情況；臨床試驗用藥品的留樣管理情況；產品放行時質量評價的內容實施情況。
調研共收到有效問卷98份，問卷填寫人員職位主要包括注冊經理、研發(fā)負責人、生產負責人、質量負責人、副總裁、法規(guī)部總監(jiān)、臨床運營專員等。根據(jù)書面調研情況對2家企業(yè)進行了現(xiàn)場實地調研。調研企業(yè)共計100家，涉及我國山東?。?9%）、江蘇?。?5%）、重慶市（9%）、遼寧?。?%）、廣東?。?%）、河北?。?0%）、福建?。?%）、上海市（6%）、四川省（2%）、浙江省（3%）共10個省份，企業(yè)分布范圍廣。
被調研企業(yè)包括民營企業(yè)、國有企業(yè)、國有控股企業(yè)、中外合資企業(yè)、外資企業(yè)、股份制企業(yè)等各種類型；既包括300人以上的大型企業(yè)（占比63%），也包括中小型企業(yè)；產品類型包括化藥（企業(yè)占比68%）、中藥（企業(yè)占比7%）、生物制品（企業(yè)占比35%），部分企業(yè)存在生產多種類型產品的情況，藥品種類覆蓋面廣，具有代表性。
3、 調研結果及分析
3.1 質量管理
附錄要求，臨床試驗用藥品制備單位應當基于風險建立質量管理體系。此部分調研了企業(yè)建立有效運行的質量管理體系（進行了質量風險管理，建立了變更、偏差、自檢等質量管理制度，并按規(guī)定進行了管理和記錄）的時間階段。數(shù)據(jù)顯示，不同企業(yè)根據(jù)不同產品需要開展的臨床試驗情況可能會在不同的階段建立有效的質量管理體系，但參與調研的100家企業(yè)中還有8%在臨床試驗用藥品制備階段并未建立有效運行的質量管理體系，而是在臨床試驗完成后的上市前階段才開始建立（見圖1）。
3.2 廠房、設施和設備
附錄要求制備臨床試驗用藥品的廠房、設施和設備應當符合GMP及相關附錄的基本要求，共線生產情況下，應當進行共線可行性評估，并采取適當措施控制污染與交叉污染的風險。
本次對臨床試驗用藥品制備車間的GMP符合性情況進行了調研，數(shù)據(jù)顯示，幾乎所有的臨床試驗用藥品都是在不同GMP符合程度的生產車間中制備的，其中約80%的制備車間已經通過了GMP符合性檢查，其余制備車間雖然還未進行GMP符合性檢查，但是經企業(yè)內審或第三方審計符合GMP要求。
87家企業(yè)存在共線生產情況，79家（91%）進行了共線生產風險評估且評估包括了所有共線的產品，8家（9%）未進行共線評估或評估中僅包括商業(yè)化產品而未包括臨床試驗用藥品。共線評估企業(yè)中大部分根據(jù)《藥品共線生產質量風險管理指南》的要求，考慮了擬共線生產品種的特性、工藝、預定用途、廠房設施設備共用情況等因素[7]（見圖2）。
在共用廠房、設施或設備情況下，大部分企業(yè)采用階段性生產、不同品種轉產時進行清潔確認或驗證的方法控制污染或交叉污染風險，有的企業(yè)采用密閉系統(tǒng)、劃區(qū)域隔離、與產品直接接觸的部件為專用或一次性系統(tǒng)等方法（見圖3）。
3.3 文件管理
附錄要求申請人應當建立臨床試驗用藥品檔案，并隨藥物的研發(fā)進展持續(xù)更新，且對檔案的內容進行了規(guī)定。
參與調研的企業(yè)中共9 6 家申請人， 8 2 家（85%）已建立了臨床試驗用藥品檔案，14家（15%）的申請人還未建立。已建立檔案的企業(yè)中，各項內容實施情況見表2。
數(shù)據(jù)顯示，除歷次成品標簽占比略低（72%）外，其余內容占比均在85%以上，這說明，在已建立臨床藥品檔案的企業(yè)中，絕大多數(shù)檔案具備了附錄所要求的基本內容，但是部分企業(yè)（28%）容易忽略歷次成品標簽項目。
3.4 制備管理
3.4.1 制備
附錄要求應當制定清潔操作規(guī)程明確清潔方法，并進行必要地確認或驗證；無菌藥品的滅菌工藝或無菌生產工藝應當遵循現(xiàn)行相關技術要求，確保其無菌保證水平；生物制品應當確保病毒等病原體或其他外源因子滅活/去除效果。
隨著臨床試驗階段的推進，企業(yè)的驗證工作會逐漸趨向完善。本次重點調研了早期臨床（Ⅰ期）樣品制備階段或生物等效性試驗樣品制備階段清潔驗證、無菌驗證及生物制品病毒滅活/去除驗證的執(zhí)行情況（見表3）。
數(shù)據(jù)顯示，91%的企業(yè)對關鍵或所有設施設備進行了清潔確認或驗證；涉及無菌生產工藝的企業(yè)中，共96%的企業(yè)進行了不同程度的無菌模擬驗證；所有適用企業(yè)均進行了病毒去除滅活驗證。數(shù)據(jù)表明，在早期臨床或生物等效性試驗樣品制備階段，大部分企業(yè)已經開展了不同程度的清潔、無菌、病毒去除相關的確認或驗證工作。
3.4.2 包裝貼簽
附錄要求，如果涉及盲法試驗，應當對包裝的外觀相似性和其他特征相似性進行檢查并記錄；需要將對照藥品改變包裝或標簽時，應當評估并證明所進行的操作未對原產品質量產生明顯影響；應當采取有效措施防止試驗藥物與對照藥品出現(xiàn)貼簽錯誤。
參與調研的企業(yè)中涉及盲法試驗的共60家，90%（54家）進行了相似性評價，評價指標一般包括包裝、標簽、劑型、外觀、顏色、味道、氣味等，10%未進行相似性評價；共41家企業(yè)存在對照藥品改變包裝或標簽的情況，其中95%（39家）評估了所進行的操作對原產品的影響，評估中的關注點包括穩(wěn)定性、溶出度、純度、雜質、效價/活性、外觀、含量、有效期等，5%未評估改變包裝或標簽的操作對原產品的影響；生產過程中為防止試驗藥物與對照藥物出現(xiàn)貼簽錯誤采取的措施包括進行標簽數(shù)量平衡計算與清場、由經過培訓的人員進行中間控制檢查、對照藥物與試驗藥品不在同一包裝線包裝或錯時包裝等。
3.5 質量控制
附錄要求，每批臨床試驗用藥品均應當留樣，留樣應當包括試驗藥物和安慰劑，數(shù)量為2倍全檢量；已上市對照藥品可基于風險原則確定留樣數(shù)量；留樣應當包括已設盲的試驗藥物、對照藥品（含安慰劑）。
參與調研的企業(yè)中去除1家不負責留樣的受托企業(yè)，其余99家企業(yè)中85%對試驗藥品進行了留樣且留樣數(shù)量滿足2倍全檢量；使用安慰劑的企業(yè)共63家，其中87%對安慰劑進行了留樣且滿足2倍全檢量要求；涉及盲法試驗的企業(yè)共61家，其中85%留樣包括了已設盲的試驗藥物與對照藥品（含安慰劑），見表4。綜合上述各種留樣不規(guī)范的情形，且去除重復統(tǒng)計的企業(yè)，共24家企業(yè)（24%）未按要求進行留樣。
3.6 放行
產品放行時需進行質量評價的內容、每項內容的實施企業(yè)數(shù)量及執(zhí)行了此項內容的企業(yè)占比見表5。參與調研的企業(yè)中，去除4家受托企業(yè)，96家申請人產品放行時，企業(yè)需要評價的基本內容中“貯存條件”占比略低，為79%，其余占比均在90%以上。這說明，部分企業(yè)（21%）在放行時容易忽略貯存條件因素。
4 討論與建議
4.1 建議申請人切實履行主體責任，貫徹執(zhí)行附錄要求
附錄要求申請人對臨床試驗用藥品的質量承擔責任。對于自主生產的產品，申請人應當對自己在質量管理方面的現(xiàn)狀與我國附錄要求之間存在的差距加以識別，不斷提升質量管理水平；對于委托生產的情況，少數(shù)被調研企業(yè)未對受托企業(yè)進行質量審計，大部分企業(yè)雖然進行了質量審計，但是很多企業(yè)反映，審計過程中存在受托企業(yè)的部分現(xiàn)場不接受審計、申請人與受托方質量管理理念存在差異、申請人與受托方質量體系難以銜接、受托單位不配合提供完整資料等問題，建議申請人與受托方之間加強溝通與合作，通過簽訂質量協(xié)議進一步明確雙方責任，保障臨床試驗用藥品的安全、有效、可控[8-11]。
4.2 建議組織專業(yè)性培訓，提升企業(yè)人員對附錄的理解水平
參與調研的部分企業(yè)反映，還未對附錄進行過系統(tǒng)的學習，調研數(shù)據(jù)中8%的企業(yè)在臨床試驗用藥品制備階段未建立有效運行的質量管理體系，15%的企業(yè)還未建立藥品檔案，這些問題也能夠說明部分企業(yè)缺乏臨床試驗用藥品的生產質量管理意識，對附錄的內容理解還不到位。這需要企業(yè)與藥監(jiān)部門進一步加強對附錄的培訓，以加深企業(yè)人員對附錄的理解和認識；需要針對臨床試驗用藥品的特殊性，加強對相關人員的專業(yè)知識培訓，提高制備人員的綜合素質。
4.3 建議增加指導性文件，指導企業(yè)具體實施
臨床試驗用藥品的研制是一個從不成熟到逐漸成熟的過程，參與調研的部分企業(yè)反映對不同臨床試驗階段的確認與驗證程度、生產控制程度、質量控制程度等難以把握。美國FDA有專門針對Ⅰ期藥品制備的指南，并明確了Ⅱ期、Ⅲ期藥品制備應當遵循的規(guī)定[3]；WHO臨床試驗用藥品GMP指南中也有對不同臨床試驗階段的要求，如“早期臨床中可以使用與最終劑型差異很大的劑型，但是在Ⅲ期臨床研究中，劑型應與商業(yè)化規(guī)格相似”“Ⅲ期臨床的劑型應按商業(yè)化生產藥品要求進行表征，得到相同水平的保障”[12]。建議我國根據(jù)臨床試驗不同階段藥品制備的特點與重點，增加相關的指導性文件，以指導企業(yè)具體實施。
4.4 建議監(jiān)管部門基于風險開展臨床試驗用藥品專項檢查或抽樣檢驗
美國《Ⅰ期臨床試驗用樣品生產質量管理規(guī)范》規(guī)定：“在某些狀況下，F(xiàn)DA 還可選擇對臨床試驗用藥品進行檢查，如在信息不足以評估受試者風險或受試者將暴露于過度、顯著風險的狀況下”[3]。歐盟Directive 2001/20/EC指令人用藥品臨床試驗質量管理規(guī)范中第十五條規(guī)定：“成員國應任命檢查員對任何臨床試驗的相關場所進行檢查，以驗證對藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）和GMP的遵守情況，特別是試驗場所、生產場所、用于分析的實驗室等”。
目前我國無專門針對臨床試驗用藥品制備過程的專項檢查，藥品上市前的藥學研制和生產現(xiàn)場注冊核查雖然會對制備過程有所涉及，但是核查一般從確證性臨床試驗用藥品的制備開始，較少關注早期臨床試驗用藥品的制備情況，且注冊核查旨在核查真實性與一致性，而非臨床試驗用藥品制備過程的GMP符合性[13-14]。因此，建議基于風險開展針對臨床試驗用藥品制備過程的GMP符合性檢查；另外，建議基于風險增加臨床試驗用藥品抽樣檢驗，這也可以在一定程度上促進臨床試驗用藥品制備企業(yè)的質量管理水平提升，以促進附錄的貫徹實施[15]。
來源：中國藥事
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