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生產(chǎn)藥品過(guò)程中生產(chǎn)設(shè)備會(huì)存有一部分藥品殘留物，如果不能得到及時(shí)清理，設(shè)備長(zhǎng)時(shí)間閑置便會(huì)受到污染，因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行及時(shí)的清潔。所謂生產(chǎn)設(shè)備清潔是指使用一種或者一套清潔方法，將生產(chǎn)設(shè)備中可見(jiàn)及不可見(jiàn)的殘留物完全去除或使其符合規(guī)定限度，以保證將下批藥物生產(chǎn)受到的污染降到最低。清潔驗(yàn)證則是指利用科學(xué)的化學(xué)手段對(duì)生產(chǎn)設(shè)備清潔的科學(xué)有效性和操作可控性進(jìn)行證明。清潔驗(yàn)證無(wú)疑是降低藥品污染程度、保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量最有效的途徑，因此各藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分重視此項(xiàng)工作。

1、概 述

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，清潔度是保證藥品質(zhì)量的重中之重，包括生產(chǎn)廠(chǎng)房的清潔、生產(chǎn)工藝用水的清潔以及生產(chǎn)設(shè)備的清潔等。其中藥品生產(chǎn)設(shè)備因?yàn)榕c藥品的接觸最為直接，所以其清潔程度顯得尤為重要。當(dāng)某一批藥品生產(chǎn)結(jié)束需要更換品種時(shí)，使用一種或者一套清潔方法將生產(chǎn)設(shè)備上殘留的藥品成分去除使其符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的過(guò)程就是生產(chǎn)設(shè)備的清潔。此外還應(yīng)該注意的是，在清洗結(jié)束后，清洗使用的化學(xué)試劑、溶媒等也必須進(jìn)行有效清除，這樣才能保證下批藥品生產(chǎn)不會(huì)受到任何污染影響，從而保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證則是對(duì)清潔有效性和科學(xué)性的證明手段，要想進(jìn)行完整有效的藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證，需要進(jìn)行以下幾項(xiàng)工作：首先選擇合理的清潔方法，然后進(jìn)行清潔規(guī)程的制定，接著制定清潔驗(yàn)證方案，包括驗(yàn)證的目的、驗(yàn)證操作人員、藥品殘留物的確定、樣品獲取方法和驗(yàn)證試驗(yàn)方法等。最后根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果提出相應(yīng)數(shù)據(jù)并根據(jù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和總結(jié)。

2、藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的概念及重要性

藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證是運(yùn)用科學(xué)的手段對(duì)清潔數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，并且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備是否達(dá)到預(yù)定清潔狀態(tài)的驗(yàn)證。當(dāng)前，最新藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中規(guī)定了關(guān)于清潔驗(yàn)證的相關(guān)要求：首先清潔驗(yàn)證應(yīng)該對(duì)清潔方法進(jìn)行檢驗(yàn)，避免在清潔過(guò)程中由于器具使用不規(guī)范引起污染或者交叉污染，另外在進(jìn)行清潔驗(yàn)證過(guò)程中還要對(duì)設(shè)備的使用情況、清潔試劑的使用情況以及樣品的取樣情況和試驗(yàn)的環(huán)境情況進(jìn)行考慮，最后還要對(duì)藥品殘留物的性質(zhì)和回收率進(jìn)行分析，并總結(jié)出殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等。由此可見(jiàn)，清潔驗(yàn)證對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)有著不可或缺的作用。

3、藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔和驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)

藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證在歐美國(guó)家實(shí)施時(shí)間較為長(zhǎng)久，各項(xiàng)技術(shù)較為成熟，然而我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備清潔和驗(yàn)證工作還處于起步階段，對(duì)于如何能更好的進(jìn)行清潔驗(yàn)證還有一些盲點(diǎn)。本文將通過(guò)一個(gè)實(shí)例闡述當(dāng)前我國(guó)具體是如何進(jìn)行清潔和驗(yàn)證工作的。某藥廠(chǎng)的反應(yīng)罐內(nèi)有如下化學(xué)反應(yīng)：X+Y→Z（W為雜質(zhì)），其中反應(yīng)媒介是乙醇，通常情況下，為了能夠充分反應(yīng)，在制作藥品時(shí)會(huì)投入過(guò)量的X。

3.1清潔標(biāo)記物和清潔溶劑的選擇

通俗來(lái)說(shuō)，清潔的過(guò)程就是將殘留物溶解的過(guò)程，由于在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每種化學(xué)物的性質(zhì)都有所差異，因此一般進(jìn)行清潔標(biāo)記物確定時(shí)都選擇最難清潔也就是溶解度最小的物質(zhì)最為清潔標(biāo)記物；也有選擇毒性或者活性最高的物質(zhì)作為清潔標(biāo)記物的。清潔溶劑是一種可以溶解殘留物質(zhì)并且自身容易清除、對(duì)生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有腐蝕性影響的溶劑，另外清潔溶劑還應(yīng)該對(duì)環(huán)境無(wú)污染或者可以進(jìn)行無(wú)污染化處理。根據(jù)這些條件總結(jié)來(lái)說(shuō)，如果標(biāo)記物有一定的溶水性，則最佳清潔溶劑就是水，如果標(biāo)記物不容水或者溶水性極小，那么清潔溶劑首選乙醇，其次可以選擇丙酮、乙酸乙酯等。我們?cè)賮?lái)看上面的例子，經(jīng)測(cè)定反應(yīng)物 X、Y 均不溶水，但可以較好的溶于乙醇，產(chǎn)物 Z 和雜質(zhì) W不溶水和乙醇，但是可以溶解與丙酮。上述反應(yīng)中溶媒為乙醇，因此反應(yīng)過(guò)后 X 和 Y 基本可以完全溶解于乙醇當(dāng)中，排除了殘留物中 X、Y 的含量。而 Z 和 W 不溶解于乙醇因此會(huì)殘留在反應(yīng)設(shè)備中。換句話(huà)說(shuō)對(duì)于下一批次藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，只需要將 Z 和 W 清除掉即可，因?yàn)?Z 和 W 易溶于丙酮，我們只需要向容器中加入一定量的丙酮就可以完成對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的清理。下面我們來(lái)討論一下具體的清潔方法，第一種方法可以將一定量的丙酮加入反應(yīng)容器中并進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，使丙酮能夠與殘留物進(jìn)行充分反應(yīng)完成清潔工作。第二種方法是，先加入一部分丙酮均勻攪拌，倒出后再重復(fù)加入一定量的丙酮沖洗容器表面。

3.2清潔標(biāo)記物限度的確定

根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和藥品的實(shí)際情況制定出科學(xué)合理的清潔標(biāo)記物的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.1 化學(xué)殘留物的限度：

化學(xué)制劑殘留含量確定的方法包括：

第一，肉眼觀(guān)察限度法，即肉眼上觀(guān)測(cè)不得有可見(jiàn)殘留物，這種方法操作簡(jiǎn)便，但是一般來(lái)說(shuō)誤差相對(duì)較大，可以用作初步判斷。

第二，最低日殘留量限度：這是現(xiàn)階段制藥企業(yè)普遍采用的清潔標(biāo)記物限度方法，它是根據(jù)藥品的最低日治療劑量進(jìn)行規(guī)定的。通常情況下，取最低日治療劑量的 1/1000 作為殘留物限度，這便稱(chēng)為安全系數(shù)。第三，10ppm。即 1000 千克溶液里殘留溶質(zhì)限度為 10 克，這是一種被國(guó)際企業(yè)普遍接受的殘留限度。

3.2.2 微生物限度：

十萬(wàn)級(jí)：如果采用擦拭法則雜菌總數(shù)每平方厘米不應(yīng)超過(guò) 1CFU，如果采用沖洗法則每毫升沖洗溶液中雜菌總數(shù)不應(yīng)超過(guò) 25CFU。

萬(wàn)級(jí)：如果采用擦拭法，則雜菌總數(shù)每平方厘米不應(yīng)超過(guò) 1/25CFU，如果采用沖洗法，每毫升雜菌總數(shù)不應(yīng)超過(guò)10CFU。

3.3清潔方法和清洗規(guī)程的制定

3.3.1 清潔方法的選擇。

對(duì)于藥品生產(chǎn)專(zhuān)用設(shè)備來(lái)說(shuō)可以不必進(jìn)行藥品殘留驗(yàn)證，只進(jìn)行設(shè)備微生物清潔驗(yàn)證即可，對(duì)于非專(zhuān)用設(shè)備即公共生產(chǎn)設(shè)備來(lái)說(shuō)則需要進(jìn)行藥品殘留物驗(yàn)證。具體的清潔方法應(yīng)該根據(jù)藥品的成分、生產(chǎn)設(shè)備的材料、形狀和結(jié)構(gòu)等物化性質(zhì)決定。例如對(duì)于易于拆卸的設(shè)備，應(yīng)盡量采用擦洗法進(jìn)行清潔。對(duì)于拆卸困難或者即便拆卸后也無(wú)法擦拭的生產(chǎn)設(shè)備則應(yīng)該采用沖洗法進(jìn)行清潔。對(duì)于沖洗清潔方法來(lái)說(shuō)，應(yīng)該保證藥品殘留物能夠有效溶解于清洗溶劑中且清洗溶劑能夠順利到達(dá)設(shè)備內(nèi)部的各個(gè)表面，另外沖洗完畢后還應(yīng)該對(duì)清洗溶劑進(jìn)行妥善的處理。

3.3.2 清洗規(guī)程的制定。

第一，制定清潔原則。應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)設(shè)備在什么情況下以及什么時(shí)間范圍內(nèi)需要進(jìn)行清潔處理作出明確的規(guī)定。通常情況下當(dāng)藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序更換或者藥品批號(hào)、品種發(fā)生改變時(shí)，都需要及時(shí)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔處理。此外，如果對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行過(guò)檢修維護(hù)或者設(shè)備經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期放置后也應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行及時(shí)清潔處理。

第二，清潔參數(shù)的確定。由于清潔標(biāo)的物不同，清潔試劑不同，選用的清潔方法和清潔步驟也必然存在差異。因此在清洗規(guī)程中應(yīng)該明確清洗用工具，清潔順序以及清潔地點(diǎn)。另外清潔規(guī)程中應(yīng)該對(duì)清潔劑使用量、淋水用量以及攪拌速度和攪拌時(shí)間等參數(shù)進(jìn)行確定，使清潔操作人員能夠嚴(yán)格按照規(guī)定流程操作，減少人為誤差。

第三，設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)的確定。最后在清洗規(guī)程中應(yīng)該將清洗合格的標(biāo)準(zhǔn)予以確定。具體可以從視覺(jué)上規(guī)定無(wú)明顯可見(jiàn)殘留物，從淋洗溶劑的澄清度上進(jìn)行規(guī)定，從溶液的最終 PH 值上進(jìn)行規(guī)定等。生產(chǎn)設(shè)備清潔完畢后應(yīng)該將其內(nèi)部的水擦拭干凈，必要時(shí)可進(jìn)行干燥處理，避免因潮濕滋生細(xì)菌。

3.4確定取樣方法和采樣點(diǎn)

藥品殘留清潔驗(yàn)證的取樣方法主要由擦拭取樣法和沖洗取樣法組成。擦拭取樣法指的是用棉簽對(duì)藥品殘留物進(jìn)行取樣，其中取樣點(diǎn)應(yīng)重點(diǎn)放在接觸藥品密度大的區(qū)域、設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜難以擦拭清洗區(qū)域，每個(gè)生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)該從至少三個(gè)區(qū)域內(nèi)取樣，并且用記號(hào)筆在取樣區(qū)域做好標(biāo)記。沖洗取樣法則是將沖洗過(guò)后的溶液直接用取樣瓶進(jìn)行收集，再通過(guò)對(duì)取樣溶液進(jìn)行檢測(cè)得出結(jié)論的方法。這兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，例如擦拭取樣法對(duì)于難以觸及的不規(guī)則生產(chǎn)設(shè)備的取樣效果較差，而沖洗取樣法則無(wú)法對(duì)不溶的殘留物進(jìn)行取樣。操作人員可以根據(jù)實(shí)際情況自行選擇取樣方法。

3.5取樣方法的驗(yàn)證

殘留物取樣有效性和重現(xiàn)性的高低可以通過(guò)取樣回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。具體方法是選擇出一套與生產(chǎn)設(shè)備相同的板材，在若干個(gè)相等的區(qū)域內(nèi)噴灑體積不同濃度已知的標(biāo)記物，藥品殘留物的濃度應(yīng)該包含在噴灑對(duì)照液的濃度范圍內(nèi)，等對(duì)照液干燥后同樣用擦拭法回收活性成分。取樣回收率一般都高于 60%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于 20%。

3.6收集數(shù)據(jù)判定檢驗(yàn)結(jié)果

驗(yàn)證試驗(yàn)后將試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集并總結(jié)，交由質(zhì)量檢驗(yàn)部門(mén)進(jìn)行審核檢驗(yàn)，審核內(nèi)容包括各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)、清潔驗(yàn)證具體過(guò)程和驗(yàn)證結(jié)果。從而確保清潔驗(yàn)證結(jié)果對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的清潔程度具有一定的代表性。

3.7清潔周期和再驗(yàn)證

清潔周期：對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔處理后，應(yīng)按照規(guī)定對(duì)設(shè)備進(jìn)行干燥和儲(chǔ)存。之后每隔 24 小時(shí)在生產(chǎn)設(shè)備內(nèi)部進(jìn)行一次取樣分析，檢查當(dāng)時(shí)設(shè)備內(nèi)的微生物含量，當(dāng)檢測(cè)出的微生物含量接近可接受最大限度時(shí)，距離清潔完畢的時(shí)間即為清潔周期，也成為清潔有效期。

再驗(yàn)證：當(dāng)清潔劑的濃度。清潔規(guī)程和程序有較大變動(dòng)，或者生產(chǎn)產(chǎn)品、生產(chǎn)設(shè)備有重大變更時(shí)，需要對(duì)清潔結(jié)果進(jìn)行再驗(yàn)證，通常是按照原有的清潔規(guī)程和方案連續(xù)進(jìn)行三次清潔驗(yàn)證，如果有不合格情況發(fā)生則應(yīng)該重新對(duì)設(shè)備清潔驗(yàn)證程序加以修訂。

4、結(jié)束語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，具有一套合格有效的設(shè)備清潔驗(yàn)證方法是企業(yè)藥品擁有良好質(zhì)量的前提和保障，同時(shí)也是制藥企業(yè)節(jié)省生產(chǎn)能源、降低生產(chǎn)成本的最佳方法。因此我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)提高藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔意識(shí)，將設(shè)備清潔工作和清潔驗(yàn)證工作切實(shí)落實(shí)到日常工作中。

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本文作者徐浩、張敏，浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，來(lái)源于科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，僅供交流學(xué)習(xí)。